domingo, 17 de abril de 2011

Fenilcetonúria


Erros Inatos do Metabolismo



EIM: São distúrbios geneticamente determinados, relacionados às funções bioquímicas do organismo.

Os erros do metabolismo se originam a partir de mutações que ocorrem aleatoriamente em genes responsáveis pela codificação de certas proteínas, as quais desempenham funções específicas nas vias metabólicas.

Em geral, essas proteínas são enzimas. Catalizam reações em cadeias de síntese ou renovação de substâncias e sequência de produção de energia. Em alguns casos há a utilização de metais que são proteínas com funções transportadoras de moléculas.

Devido à falha nessas enzimas, proteínas deixam de ser produzidas em quantidade adequada ou têm suas funções alteradas, o que prejudica o desenrolar natural.

As consequências para o organismo vão desde o acúmulo de substâncias incompletamente processadas, que se tornam tóxicas ou se depositam em tecidos vitais, a carência de produtos.


Hiperfenilalaninemia


É o acúmulo do aminoácido fenilalanina no organismo, elevando sua concentração no sangue e demais fluidos corpóreos.

Fenilalanina: Aminoácido de cadeia aromática, pertencente ao grupo dos nutricionalmente essenciais, já que não é produzido pelo organismo humano.
Sua maior parte é destinada à síntese de proteínas e substâncias diversas, incluindo a melanina e neurotransmissores. Uma certa porção ainda é destinada à produção de energia através do metabolismo intermediário.

É catalizada pela enzima fenilalanina-hidroxilase, que faz a hidroxilação de sua molécula com ajuda de um cofator, a tetrahidrobiopterina. Resulta no aminoácido tirosina, que continua a cadeia metabólica.

O defeito no processamento de fenilalanina pode estar relacionado à carência da enzima ou do cofator. A segunda opção é mais rara.

A hiperfenilalaninemia por deficiência da fenilalanina-hidroxilase são classificadas segunda a concentração de fenilalanina no sangue que reflete o nível de atividade enzimática.
Quando a atividade da enzima é só até 3% e a concentração de fenilalanina é acima de 10 mg por 100 ml de plasma é chamada de Fenilcetonúria.


Fenilcetonúria


A fenilcetonúria por deficiência de fenilalanina-hidroxilase se caracteriza por níveis elevados de fenilalanina no plasma, superiores a 10mg/100ml.

Esse EIM é resultado de mutações no gene relativo a esta enzima, localizado no cromossomo 12. Segue um padrão de herança autossômica (nos cromossomos que não definem o sexo, podendo ocorrer tanto em homens como mulheres) recessiva.
Em cada gestação, os filhos de um casal heterozigoto terão 25% de chance de nascerem homozigotos afetados, 50% heterozigoto assintomáticos e 25% de chance de nascerem homozigotos normais.

* Incidência: A Fenilcetonúria por deficiência da enzima fenilalanina-hidroxilase é abrangente em todas as regiões e grupos étnicos. É em média 1:15.000 nascimentos vivos no mundo. Variando o número em certos países, como o Japão, onde a incidência é dez vezes menor.

* Fisiopatologia: Não ocorrendo um processo normal da fenilalanina em tirosina, a concentração de fenilalanina se eleva no sangue, tendo um correspondente aumento na excreção urinária.
Em geral, as necessidades diárias de tirosina são supridas pelas fontes de alimento.
Mas a fenilalanina em excesso pode ser desviada para uma rota metabólica alternativa onde metabólitos secundários, como os ácidos fenilpirúvico, feniláctico e fenilacético, são produzidos.

O ácido fenilacético confere à urina um odor desagradável.

A alta concentração repercute no sistema nervoso central, afetando o desenvolvimento cognitivo e outras funções neurológicas. A formação de mielina decresce, assim como de dopamina, serotonina e norepinefrina (noradrenalina). Em exames de imagem por ressonância magnética é possível observar áreas de desmielinização da substância branca profunda peri-ventricular em toda a extensão do encéfalo, com predomínio nas regiões frontais e temporais.

Os mecanismos que levam a Fenilcetonúria afetar o sistema nervoso não se encontram precisamente esclarecidos. Supõe-se que a fenilalanina em excesso, compete com outros aminoácidos essenciais pelo transporte através da barreira hemato-encefálica, fazendo diminuir o aporte destes aminoácidos para o tecido cerebral. São prejudicados principalmente o transporte de aminoácidos de cadeia ramificada, como o triptofano e a tirosina, necessários para o desempenho do sistema nervoso e síntese de sistemas nervosos.

* Quadro Clínico: Ao nascimento o paciente aparenta ser saudável e sem disformias somáticas. Permanecem assintomáticos nos primeiros meses de vida, até se tornarem perceptíveis os primeiros sinais de atraso no desenvolvimento neuropsicomotor.

Sem tratamento: evoluem para deficiência mental, muitas vezes em grau acentuado. A aquisição da linguagem costuma ser muito precária e a
lguns apresentam microcefalia.
Podem apresentar hiperatividade e comportamento semelhante ao autismo. Não costumam ser agressivas.
Alguns apresentam crises epiléticas, de tipos variados. Crises de espasmos com hipsarritmia associada (Sindrome de West) que podem ocorre no período lactente. Mais tardiamente a alterações psíquicas, como depressão, ansiedade e fobias.

Em aproximadamente 10% o deficit cognitivo é leve e o paciente pode passar desapercebido se não for investigado. Apresenta dificuldade para o aprendizado.

* Diagnóstico: Existem dois momentos para o diagnóstico, no período neonatal, quando o paciente não apresenta manifestações clínicas, ou tardiamente, já estando estabelecida a deficiência mental, lesões orgânicas irreversíveis.
Por isso a triagem neonatal foi implantada há cerca de 40 anos, visando detectar rapidamente as crianças afetadas, essa triagem também incorpora inúmeras outras patologias como alvo de pesquisas.

É feita a constatação pelo aumento persistente da concentração de fenilalanina no sangue, sem alteração da taxa de tirosina e sem evidências de alteração do cofator, tetrahidrobiopterina.

Nos recém-nascidos as amostras de sangue são retiradas por punção do calcanhar, mais simples que punção venosa, ficando o exame conhecido popularmente como "teste do pezinho".

* Tratamento: Baseia-se na restrição alimentar do elemento não metabolizado adequadamente pelo organismo, o que implica numa dieta limitada em proteína natural, fonte do aminoácido fenilalanina.
Esta abordagem foi iniciada pelo pediatra alemão H. Bickel em 1953. Hoje ainda é o recurso terapêutico para a doença.

É necessário que o tratamento dietético seja iniciado no primeiro mês de vida, antes que o sistema nervoso seja irreversivelmente acometido. Os pacientes tratados precocemente atingem o desenvolvimento intelectual plenamente satisfatório. No entanto, o tratamento é recomendado para qualquer que seja o momento do diagnóstico, a fim de minimizar a progressão contínua da doença.

São suplementados por uma fonte proteica alternativa, que é isenta de fenilalanina. Onde possuem aminoácidos manipulados artificialmente e são apresentados em forma de pó, que após reconstituição em água, adquirem aparência de leite. Atualmente, são importadas, sendo disponibilizadas aos pacientes através do Programa Nacional de Triagem Neonatal, do Ministério da Saúde.


Hiperfenilalaninemia Benigna


Os casos com atividade enzimática superior a 3% e a taxa plasmática de fenilalanina entre 4 e 10 mg/100ml são designados como Hiperfenilalaninemia Benigna.
Uma forma transitória de Hiperfenilalaninemia Benigna ocorre em lactentes (crianças até 2 anos de idade), supostamente por mecanismo de imaturidade metabólica, que costuma se normalizar sem necessidade de tratamento e sem deixar sequelas. Alguns ainda podem permanecer indefinidamente com níveis aumentados até 10mg/100ml, sendo assintomáticos.



sábado, 16 de abril de 2011

Cardiologia

Arritmias

O sistema elétrico do coração regula a frequência cardíaca conforme a necessidade de oxigenação do organismo: na maioria dos indivíduos, os batimentos giram em torno de 60 a 80 por minuto. Alterações nesse sistema fazem o coração bater em ritmo acelerado (taquicardia) ou lento demais (bradicardia), podendo causar arritmias. Nem sempre as arritmias têm maiores consequências, mas há casos em que podem ser um indício de doenças graves. Portanto, a sensação de que o coração perdeu o ritmo é um sintoma que não deve ser ignorado.

Há vários tipos de arritmias. Elas podem ter origem na parte superior do coração (átrios ou supraventriculares) ou nas câmaras inferiores (ventrículos). Dentre as arritmias supraventriculares, um tipo que merece atenção é a fibrilação atrial, que afeta com mais frequência a população idosa. No Brasil, atinge 5% das pessoas acima de 69 anos, segundo a Sociedade Brasileira de Arritmias Cardíacas. Pode causar fadiga, palpitações e desmaios. A consequência mais grave é a formação de coágulos no coração, que podem chegar ao cérebro e provocar um Acidente Vascular Cerebral (AVC). Nos ventrículos, a arritmia mais comum é a extrassístole (batida precoce que é percebida como uma batida a mais no coração). Aparentemente inofensiva pode evoluir para quadros emergenciais, como a taquicardia ventricular, e daí para a fibrilação ventricular, uma das principais causas de parada cardíaca e morte súbita no mundo. Cerca de 90% dos casos seriam evitados se diagnosticados a tempo.

Identificar o tipo e a origem da arritmia é fundamental para determinar o risco e os procedimentos mais eficazes para a prevenção de complicações. Para isso, a cardiologia dispões de uma série de recursos de última geração, como o Web Loop Recorder, que transmite eletrocardiogramas por meio da internet, e o estudo eletrofisiológico guiado por uma espécie de GPS, em que cateteres com eletrodos são introduzidos e, à medida que tocam os tecidos do coração, o computador desenha virtualmente o órgão, fazendo seu mapeamento eletroanatômico.

Em pacientes com fibrilação atrial, a prevenção pode incluir o fechamento percutâneo da auriculeta, um apêndice do coração cuja cavidade favorece a formação de coágulos que podem ser levados pela circulação sanguínea a qualquer parte do corpo, inclusive ao cérebro, causando o AVC.

O tratamento de arritmias pode envolver, ainda, medicamentos, mudanças no estilo de vida e, em alguns casos, a ablação por emissão de calor (radiofrequência), em que cateteres introduzidos no coração fazem cauterizações para corrigir ou atenuar arritmias.

Em alguns casos é necessário o implante subcutâneo de desfibrilador automático, que faz a leitura do ritmo cardíaco, corrige a pulsação e, se necessário emite choque para trazer o ritmo do coração à normalidade. Há, ainda, cirurgias minimamente invasivas e com o uso da robótica, realizadas por meio de incisões mínimas no tórax.

Os recursos para diagnósticos e tratamento das arritmias são muitos. O mais importante, porém, é não deixar qualquer sintoma passar despercebido. Uma investigação para afastar as suspeitas ou iniciar logo o tratamento faz toda a diferença.


Texto retirado da revista Veja, edição 2210 - ano 44 - n 13. Página Einsten, 47. Para mais informações sobre esse e outros assuntos acesse o site: www.einstein.br


Isquemia: É a falta de suprimento sanguíneo para um tecido orgânico. Essa falta de sangue, consequentemente oxigenação, pode ser causada por uma não despolarização total do ventrículo, levando a hipóxia.

Antibióticos

Definição

Antibióticos:
São substâncias químicas produzidas por microrganismos capazes de inibir o crescimento ou destruir bactérias ou outros microrganismos.

Quimioterápicos:
São substâncias químicas usadas no tratamento de doenças infecciosas e neoplásicas, em concentrações toleradas pelo hospedeiro. São sintetizadas em laboratórios ou de origem vegetal que apresentam toxicidade baixa para o hospedeiro e alta para o agente agressor.

* Inibidores da parede celular:

- Inibidores da síntese de peptidioglicano:
Beta-Lactâmicos: Possui um anel-beta-lactâmico.

Os beta-lactâmicos inibem a reação de enzimas que fazem as ligações trans-peptídicas, chamada trans peptidase.
Inibindo a síntese de parede celular as bactérias são levadas à morte por lise como resultado do influxo de água para o interior da célula que apresenta maior pressão osmótica.

- Resistência a beta-lactâmicos: Pode ocorrer mutações no gene produtor da enzima.
Ou contato com enzimas que hidrolisam o anel beta-lactâmico como: Penicilinases, cefalosporinases e etc.

* Antibacterianos:
- Ação Bactericida (mata bactérias). Ex: Penicilinas, cefalosporina, neomicina, norfloxacino, poliamina.

- Bacteriostático:
Inibe o crescimento bacteriano, mas não as matam. Nesse caso as bactérias podem crescer quando a droga for suprimida e os mecanismos de defesa do hospedeiro, como a fagocitose, são necessários para matar a bactéria.

terça-feira, 5 de abril de 2011

Bactérias


Microbiologia é a ciência que estuda os seres vivos microscópicos.


* Células eucariontes - Têm esteroides
(são compostos lipossolúveis, lipídios de cadeia complexa onde a principal substância é o colesterol que faz parte da membrana celular e é um reagente na biossíntese de vários hormônios, sais biliares e vitamina D) na membrana; nos animais o colesterol, nos fungos o ergosterol.

Principal característica, possuem núcleo organizado e delimitado por um envoltório chamado de carioteca.

Possuem também organelas celulares como:

Ribossomos ficam no retículo endoplasmático rugoso, é formado de proteína mais RNA e tem a função de síntese de proteínas.
O complexo de Golgi tem função de síntese, armazenamento e transporte de substâncias (glicose).
Mitocôndria tem a função de síntese de ATP.




* Células procariontes - Não têm esteroides. Não têm carioteca, envoltório nuclear, separando o material genético do citoplasma.

Bactérias são seres unicelulares e procariontes, do reino Monera.

(Os integrantes do reino monera são as bactérias e cianobactérias, único reino de seres procariontes).



A neomicina, a tetraciclina e eritromicina inibem a síntese de proteínas das bactérias, pois inibem o ribossomo 70s (que é o presente nas bactérias, diferente dos nossos ribossomos humanos que são 80s).
Esses ribossomos fazem a partir da fita de RNA, a peptidil transferase, que é a atividade responsável pela síntese de ligações peptídicas entre aminoácidos, formando proteínas.


Os lactobacilos (bacilos de Doderlein) são responsáveis por produzir o ácido que mantém baixo o pH da vagina de uma mulher adulta. A mudança do pH é um dos principais fatores para o desenvolvimento de infecções vaginais. A maioria das bactérias cresce melhor dentro de variações de pH próximas da neutralidade (pH 6,5 - 7,5). Sendo classificadas como neutrófilas.

Mesófilas são bactérias que têm seu melhor desenvolvimento e crescimento entre temperaturas 25 - 40 graus Celsius (maioria dos microrganismos que degradam alimento e são patogênicos).

*Parede celular:
- Vegetais possuem e é formada por celulose
- Algas também formada por celulose
- Fungos também possuem formada por quitina

Em células procariontes;
- Bactérias possuem parede celular formada por peptidoglicano.

Função: Determina a forma da bactéria e protege contra a lise osmótica.
A penicilina, cefalosporina e vancomicina inibem a síntese de peptidoglicano.

Bactérias Gram positiva

Pelo métodos de coloração de Gram, bactérias gram positivas ficam coloridas de azul. Elas possuem várias camadas de parede celular (de peptidoglicano) e fimbrias com a função de adesão na mucosa. Liberam ácido teicóico que é responsável pelas reações antigenas durante uma infecção por bactérias gram-positivas.

Bactérias Gram negativa

Ficam de coloração vermelha, possuem parede celular fina com uma única camada de peptidoglicano e uma camada externa.

LPS (Lipopolissacarídeos):
Endotoxina que se projeta para fora da membrana, antígeno (reconhecido pelo sistema imunológico) que causa febre, coagulação intravascular disseminada, choque séptico (falência circulatória, causada por hipotensão arterial), pirose (azia).
O LPS estimula os macrófagos a secretarem as citocinas que agem no hipotálamo, estimulando-o a produzir prostaglandina que reajusta o "termostato" hipotalâmico a uma temperatura mais elevada, causando febre. A temperatura elevada é um fator que dificulta a vida de certas bactérias.
O LPS é liberado abundantemente quando a bactéria morre e a parede se rompe.

Exotoxinas: São proteínas produzidas e secretadas por bactérias como parte de seu crescimento e metabolismo.
Exemplos de exotoxinas:
- Como a leucocidina que provoca a lise de leucócitos, causando pus. Agente etiológico produtor:
staphylococcus aureus. É uma das formas do surgimento de pus. Pode surgir também pela degradação de macrófagos através de suas próprias enzimas líticas liberadas.
- Estreptolisina causa lise de hemácias, hemólise. Agente etiológico:
Streptococcus Pyogenes.
- Enterotoxina causa diarreia. Agente etiológico:
vibrio cholerae.

Espaço periplasmático: É preenchido por um líquido chamado periplasma que fica entre peptidoglicano e membrana externa e interna. Nesse líquido há enzimas que conferem resistência à antibióticos.

Lisozima: Enzima que digere a parede de peptidoglicano, levando a bactéria a morte por lise osmótica. Enzima encontrada na lágrima, saliva, suor, etc.

Ágar MacConkey: Contém sais biliares (danifica a membrana plasmática) e cristal violeta (inibe a síntese de peptidoglicano em uma etapa citoplasmática) afetam a parede celular das bactérias gram positivas, então só sobrevive nessa semeadura bactérias gram negativas.

Gram negativa possui maior resistência contra agentes químicos e Gram positiva possui maior resistência contra pressão osmótica.



Atriquia, não possui flagelo.
Monotriquia um flagelo
Anfitriquia, dois flagelos, um de cada lado
Lofotriquia vários flagelos no mesmo lugar
Peritriquia vários flagelos ao redor da bactéria
Anfilofotriquia, vários flagelos, de um lado e do outro da bactéria.

Glicocálice: Estrutura polissacarídica, ligado fortemente a parede, forma uma cápsula que confere a bactéria maior adesão, escape da fagocitose (macrófagos) e previne a dissecação.

Nucleoide: Bactérias apresentam um cromossomo circular constituído por uma única molécula de DNA (dupla fita helicoidal), não delimitado por membrana nuclear, carioteca. Esse cromossomo contém todas as informações necessárias ao crescimento bacteriano.

Plasmídio: Algumas bactérias possuem moléculas menores de DNA, cujo os genes não codificam características essenciais, porém muitas vezes dão vantagens seletivas as bactérias que os possuem. São independentes da replicação cromossômica e podem existir em diversas quantidades no citoplasma bacteriano.

Do DNA, ocorre a transcrição de um gene e depois a tradução feita pelos ribossomos para uma proteína.


Morfologia



Arranjo (agrupamento):



Catabolismos da glicose/ quebra, para a obtenção de energia.


Esporos: São exclusivos de bactérias do gênero Bacillus e Clostridium. Esporos possuem parede celular espessa e são altamente resistentes a agentes físicos como radiação, dessecação e aquecimento. Uma bactéria pode originar um esporo quando o ambiente deixa de estar favorável ao seu desenvolvimento (falta de nutrientes, de O2, mudança de temperatura) e dele ela pode voltar a ser bactéria quando o ambiente voltar a ficar favorável, por um processo de água que entra no esporo e enzimas que são então ativadas. Eles representam uma forma de sobrevivência e não de reprodução.

Fisiologia bacteriana:
- Crescimento - multiplicação/reprodução assexuada (ocorre a duplicação do DNA e uma posterior divisão em duas células, processo que dura mais ou menos 20 minutos em condições favoráveis) ou sexuada (para bactérias considera-se que é qualquer processo de transferência de fragmento de DNA de uma célula para dentro da outra). Que pode ser pelos processos de:
*Transformação que a bactéria absorve pedaços de DNA dispersos no meio, muitas vezes provenientes de bactérias mortas.
*Conjugação ou *Transdução
;
- Nutrição;
- Metabolismo.

Fatores necessários para o crescimento: água, espaço (local de adesão), nutrientes, temperatura, pH, pressão osmótica.

*Conjugação

É a transferência de plasmídios entre bactérias através de fímbrias sexuais. Não precisam ser da mesma espécie. Plasmídios F são capazes de auto-transferência. A bactéria doadora considerada "macho" e a receptora "fêmea".

*Transdução

É a transferência de DNA entre bactérias mediadas por um vírus bacteriófago.

Ciclo Lítico

É usado por vírus para sua reprodução, onde eles inserem o seu DNA dentro de uma célula. E ao mesmo tempo que esse ácido nucleico do vírus (DNA e RNA) é replicado, também controlam a produção de proteínas que vão compor os capsídeos que ficarão ao redor do material genético criando novos bacteriófagos, que são liberados quando a célula rompe (ocorre a lise).

Ciclo Lisogênico

Outro processo usado por vírus para a reprodução, onde o DNA do vírus inserido torna-se parte do DNA da célula infectada.




segunda-feira, 4 de abril de 2011

Desidratação de Álcoois e Saponificação




Desidratação de Álcoois


* Mecanismo de reação de desidratação de álcoois de 3a e 2a ordem:

Forma alcenos.



Substrato: 2 - metil - 2 - butanol.
Produtos: 2 - metil - 2 - buteno. 2 - metil - buteno.

* Mecanismo de reação de desidratação de álcoois de primeira ordem:
Forma alcenos.



Substrato: etanol
Produto: eteno (etileno)

* Características:
- Temperatura elevada.
- Ácidos fortes
- Reatividade dos álcoois: 3a > 2a > 1a.
- Velocidade da reação, 2a e 3a: V = k [substrato]
1a: V = k [ sub][H+]
- Produto Zaitsev.

Saponificação ou Hidrólise
de Base de Éster




Éster + Base forte inorgânica --> Sal de ácido carboxílico + álcool
* Mecanismo de reação da saponificação:



Substrato: Propanoato de etila
Produtos: Propanoato de sódio e etanol (álcool etílico)

domingo, 3 de abril de 2011

Reações de Substituição Nucleófila e de Eliminação

Reação de Substituição
Nucleófila de 2a Ordem




*Mecanismo da reação (SN2):
SN2 terá dois processos ao mesmo tempo entre colchetes

O substrato tem carbono quiral, assimétrico: (S) - 2 - Bromobutano
Produto: (R) - 2 - butanol


*Características:
- Nucleófilo forte, no caso NaOH que é uma base forte.
- O ataque do nucleófilo ao substrato sempre é pelo lado oposto ao grupo de partida.
- Forma estado de transição (entre colchetes, instável e demorado)
- Solvente aprótico (não tem FON ligado a H)
- Reatividade do substrato: 1a > 2a > 3a (ordem de aumento da reatividade)
- Velocidade da reação: V = K [Sub].[Nu]
- Inversão da configuração R/S





Reação de Substituição
Nucleófila
de 1a Ordem



* Mecanismo da reação (SN1):

Substrato: S - 2 - Bromobutano
Produtos, o primeiro: S - 2 - Butanol. Segundo: R - 2 - Butanol

* Características:
- Nucleófilo de preferência fraco.
- Forma estado intermediário com formação de carbocátion C+
- Reatividade do substrato: 3a > 2a > 1a.
- Velocidade da reação: V = K [Substrato]
- Ocorre racemização (produto S/R).


Quando o Substrato é um álcool tratado com ácido halogenídrico.
* Mecanismo para álcoois de 3a e 2a ordem (SN1):


Substrato: S - 3 - metil - 2 - Butanol
Resultou 3 produtos: S/R - 3 - metil - 2 - Bromobutano. 2- Bromo - 2 - metil - butano.

* Mecanismo para álcoois de primeira ordem (SN2):


Substrato: Etanol.
Produto: Bromo - etano.



Reação de Eliminação


* Mecanismo de reação de eliminação de segunda ordem (E2):
Forma alcenos.



Substrato: 2 - Bromo - 2 - metil - butano (haleto de aquila)
Solvente: Etanol
2 produtos: 2 - metil - but - 2 - eno. 2 - metil -buteno.

*Características:
- Bases fortes ou nucleófilos fortes.
- Solvente prótico
- O ataque do ânion da base ao H3 sempre ocorre pelo lado oposto do halogênio.
- Reatividade do substrato: 3a > 2a > 1a.
- Velocidade da reação: V = k [sub][H+]
- Temperatura elevada, acima de 90 graus.
- Forma estado de transição
- Produto Zaitsev (O produto principal - em maior quantidade - será aquele que apresentar menor impedimento estérico, do qual o H saiu do carbono com menos H).



*Mecanismo de reação de primeira ordem (E1):

Forma alcenos.


Substrato: 2 - bromo - 2 - metil - butano.
Produtos: 2 - metil - but - 2 - eno. 2 - metil - buteno.

*Características:

- Ausência de nucleófilo ou nucleófilo fraco
- Solvente prótico
- Forma estado intermediário
- V = k [substrato]
- Reatividade dos substratos: 3a > 2a > 1a
- Temperatura elevada
- Produto Zaitsev