Eliminação - Metabolização e Excreção

Eliminação do fármaco pode ocorrer de duas formas, ou por metabolização (transformação em outra substância por oxidação, hidrólise, entre outras reações), ou por excreção (na urina ou nas fezes).

Metabolização ou Biotransformação

Metabolização é o processo que ocorre com substâncias de origem endógena e Biotransformação é o processo que ocorre com substâncias de origem exógena.


Esse é um tipo de eliminação que ocorre através da alteração da estrutura de um fármaco, essa alteração é realizada por enzimas e desativando a substância inicial.

* Finalidades da metabolização:

- Transformar uma substância com uma estrutura de característica lipossolúvel, em uma estrutura de característica hidrossolúvel, a fim de facilitar sua excreção.



A substância original será sempre mais lipossolúvel do que seu metabólito.
Ela pode ser sem carga, lipossolúvel, inicialmente, mas adquirirá características mais hidrossolúveis, ganhando carga.



Substâncias hidrossolúveis têm sua excreção facilitada, pois no rim substâncias lipossolúveis são reabsorvidas, nos túbulos distais.

O principal órgão metabolizador é o fígado.

O metabólito do fármaco não será sempre necessariamente uma substância inativa. 
Resultará em uma substância diferente, que não exercerá mais necessariamente o mesmo efeito, mas ainda poderá ser uma substância que tenha efeito ativo no organismo.


Exemplos:


Dois depressores do sistema nervoso central como:
- Diazepam: Calmante.


- Midazolam: Sedativo.


o Midazolam quando metabolizado, seu efeito de depressor do sistema nervoso central acaba.
Já o Diazepam, tem como metabólito uma substância ativa que também exerce o efeito do Diazepam, então quando metabolizado o efeito continua. 
Por isso é um fármaco de efeito prolongado.


- Codeína: Possui inicialmente efeito antitussígeno (contra tosse).
Mas também possui um baixo efeito analgésico, pois um de seus metabólitos é a morfina.

Reações de Metabolização

* Fase I (microssomal): 

Microssomos são vesículas do retículo endoplasmático que contem enzimas.

Ocorre reação de quebra, hidrólise, oxidação, formação de carga elétrica.

O composto fica com grupo do qual poderá lhe conceder polaridade como: -OH, ou -NH2, etc. 


Podendo assim resultar metabólitos ativos e inativos.

* Fase II (conjugação): (Não microssomal) Ocorre por enzimas que ficam no citosol celular.

Essas enzimas conjugam as substâncias (as juntam), formando uma nova.

Principal molécula que é conjugada é o ácido glicurônico, formando um composto de alta hidrossolubilidade que faz com que seja excretado rapidamente.

Todos os metabólitos gerados por conjugação são inativos.


O Metabólito do álcool é o acetoaldeído, ele permanece no fígado causando problemas nele.

* As reações de metabolização podem ser de cinética de primeira ordem ou de ordem zero:

- Fármacos de cinética de primeira ordem a velocidade da biotransformação ocorrer diretamente proporcional a da concentração do fármaco, pois o fármaco é administrado em doses muito menores do que os sítios de ligações enzimáticos, não saturando o processo de biotransformação dele (isso inclui o processo de biotransformação feito pelas enzimas microssomais e pela enzimas que farão a conjugação).


- Fármacos de cinética de ordem zero são administrados em quantidades muito altas, onde a dose não influência na velocidade de biotransformação.
 A velocidade de biotransformação do fármaco então passa a ser igual a velocidade máxima de biotransformação que o organismo consegue fazer para esse fármaco, pois todas as enzimas que fazem o processo estarão sempre ocupadas catalizando essa biotransformação, fazendo uma quantidade constante de fármaco ser biotransformada por unidade de tempo.

Os fármacos que levam a esse tipo de cinética são poucos, mas de muito frequente uso da sociedade como o etanol, ácido acetilsalicílico, fenitoína, entre outros.

Interações Medicamentosas

É chamado de interações medicamentosas quando um fármaco interage na ação do outro, o que ocorre principalmente por modificação de sua farmacocinética.


Por exemplo quando dois fármacos são administrados juntos e um deles faz com que haja aumento de produção de enzimas.
Isso faz com que possa aumentar não somente sua própria biotransformação como também a do outro fármaco (caso ele seja biotransformado por alguma dessas enzimas que agora estão em grande quantidade).



O principal sistema de enzimas que biotransforma fármacos é o Citocromo P450.
É um sistema formado por várias enzimas, as enzimas metabolizadoras recebem nomes que contém CYP 1 (número da família, de 1 a 3) A (subfamília de A a Z) 1 (número de subfamília).


- CYP 3A4: Principal enzima que biotransforma fármaco, cerca de 60% dos fármacos disponíveis.

Porém um único fármaco pode ser substrato de mais de uma enzima.
Essa isozima CYP 3A4 existe em quantidades razoáveis no intestino, sendo responsável pela biotransformação de primeira passagem de vários fármacos como o clorpromazina, clonazepam.

* Indução Enzimática: Aumento da atividade de enzimas.


Os fármacos que causam essa ação são chamados de fármacos indutores.



Esses fármacos que causam indução enzimática, aumentam sua própria metabolização, aumentando sua eliminação, portanto têm baixo tempo de ação.


Pois eliminando mais do fármaco, ele permanece menos tempo, tendo menos tempo para causar o efeito desejado.

* Inibição Enzimática: Diminui a atividade enzimática.


São os chamados de fármacos inibidores.

Causa baixa da metabolização dos fármacos, portanto há pouca eliminação e o tempo de ação aumenta.


São fármacos que têm efeito prolongado.





Exemplo de interação medicamentosa:


- Os antibióticos tetraciclina e beta-lactâmicos (penicilina) são indutores de enzimas que metabolizam alguns tipos de anticoncepcionais.
Então quando administrados juntos, o efeito dos anticoncepcionais diminui por acelerar sua eliminação.

- Fenitoína: É um fármaco do grupo dos antiepilépticos.

Ele também é um inibidor enzimático que inibe enzimas que causam sua própria metabolização e de vários outros fármacos, podendo assim levar a pessoa a uma intoxicação pela baixa da metabolização que ocorre. 

- Álcool: Pode agir como indutor ou como inibidor enzimático, pois dependerá da fase do consumidor, se é aguda (então o efeito sobre as enzimas é inibitório) ou se é crônica (efeito indutor de enzimas).


*Fase aguda: Pessoas que bebem pouco quando acabam de tomar e o organismo fica com presença de álcool.

O organismo não estando preparado para ingestão dessa substância em dose elevada, possui somente poucas enzimas de metabolização dela (que transformam o álcool em acetoaldeído).
Portanto a metabolização é lenta e sobra grande parte da substância (do álcool) sem ser metabolizado no organismo por muito tempo.
Ocorrendo um efeito maior no sistema nervoso central, do que para pessoas já acostumadas (adaptadas, acabam possuindo mais enzimas metabolizadores dessa substância), onde a metabolização já é mais rápida e sobra pouco para fazer o efeito no sistema nervoso.


O álcool tem alta afinidade as enzimas que o metabolizam, portanto logo que chegar até ela, serão metabolizados, inibindo a metabolização de outras substâncias que utilizem aquelas enzimas.




*Fase crônica: Dependência química da droga.
Ocorre aumento a quantidade de enzimas que metabolizam o álcool (tendo mais enzimas, aumentará também a metabolização de outras substâncias que são metabolizadas por essas enzimas).


Por isso quando essa pessoa beber e tomar o remédio, essas enzimas que metabolizam essas substâncias vão estar ocupadas metabolizando o álcool, tendo baixa eliminação do fármaco e podendo ocorrer alguma reação de intoxicação por excesso de dose.

Mas no restante do dia, enquanto não estiver bebendo, o fármaco será rapidamente eliminado, pois as enzimas estarão livre e estarão em quantidade aumentada.

- Cocaína: Estimulante do Sistema Nervoso Central.
Tem absorção lenta, por isso o efeito é mais demorado e prolongado.


Em caso de overdose, aplica-se medicamento com efeito oposto da cocaína.
Efeito depressor do sistema nervoso central.

Além da indução e inibição de enzimas que as substâncias podem causar no corpo, que fará ocorrer alterações na metabolização, existem outros fatores que geram alterações na metabolização, como:

• Idade:

A metabolização em neonatos (recém nascidos) e crianças é muito baixa comparada a de um adolescente.


Na adolescência é a fase que se tem o maior pico de metabolização, onde o metabolismo é muito rápido.


Na fase adulta ele abaixa um pouco e na velhice vai caindo cada vez mais, se aproximando da metabolização de uma criança (baixa).

• Patologias:

- Insuficiência Cardíaca: Pessoas com insuficiência cardíaca, possuem metabolização de substâncias alterada.

Pois há diminuição do fluxo, portanto há diminuição do metabolismo de substâncias.



- Insuficiência Hepática: O fígado por ser o principal órgão metabolizador, se houver problemas de funcionamento diminuirá a capacidade metabolizadora.

• Variações Genéticas (Raças):

- Metabolizadores Rápidos: Negros.

- Metabolizadores Intermediários: Brancos.

- Metabolizadores Lentos: Amarelos.






 

Excreção

A excreção de substâncias do organismo pode ocorrer por diversas partes do corpo, como renal (forma que mais libera substâncias de dentro do organismo), fecal (biliar), pulmonar, vômito, lacrimal, leite materno, entre outras formas de excreção. 

Excreção pelo Rim

Unidade básica do rim é o néfron. O rim é formado por vários néfrons e os néfrons são formados por:

- Glomérulo: Para onde o sangue vai logo que chega no rim. O sangue é levado até lá pela arteríola aferente, que se ramifica em capilares que ficam no glomérulo.


O Glomérulo é portanto um emaranhado de capilares, que filtram o sangue, deixando passar somente substâncias muito pequenas (como água), para o túbulo proximal.


O glomérulo é envolto em uma capsula chamada de cápsula glomerular.

- Túbulo Proximal.

- Alça do Néfron.

- Túbulo Distal: Os túbulos ditais dos vários néfrons do rim, desembocam em um ducto, chamado de ducto coletor, que leva essa urina para fora do rim até o ureter, que a leva até a bexiga.

• Filtração Glomerular:

O primeiro processo que ocorre no rim, chamado de filtração glomerular, ocorre no glomérulo.


Filtração é um processo de separação baseado no tamanho das partículas. 
Para que ela ocorra são sempre necessários três elementos: o filtro, solvente e soluto.


Então quando o sangue passa da arteríola aferente para os capilares, os capilares que são vasos muito permeáveis deixam passar substâncias pequenas que entram para o túbulo proximal.


* Fatores que influenciam o processo de filtração:

1) Competição pela proteína plasmática:

Que ocorre quando é ingerido 2 ou mais fármacos, que aumenta a quantidade de fármacos livres e portanto a quantidade de fármaco filtrado e eliminado também aumenta.

Por isso nem sempre que aumenta a quantidade de fármaco livre, aumenta a quantidade de efeito, pois pode-se chegar a um local de eliminação antes de causar um efeito e ocorrer a eliminação.
 
Com o aumento de quantidade de fármaco livre, a quantidade de fármaco que poderá ser filtrado passar pelos capilares e poderá ser excretado é maior.
Portanto também aumenta a eliminação.


2) Fluxo Sanguíneo:

A constrição ou dilatação de arteríola aferente (que leva sangue para o rim), provoca menor ou maior fluxo de sangue indo para o rim.

Portanto, caso haja dilatação das arteríolas aferentes, chegará mais sangue (por ter mais fluxo) aos capilares nos glomérulos, resultando em mais filtração e maior formação de urina.

Portanto essa dilatação da arteríola aumenta a eliminação.




Dopamina: Em pequena quantidade causa baixa pressão, mas em quantidades maiores causa aumento da pressão.


PA = RVP (resistência vascular periférica) X DC (débito cardíaco).

A resistência vascular periférica é o fator que mais interfere na pressão arterial, sendo o que causa modificação nela mais rapidamente.

Baixa pressão resulta em bradicardia (diminuição da frequência cardíaca).

• Secreção Ativa:

É a passagem das partículas maiores do sangue para o filtrado (para o túbulo proximal).


Esse processo ocorre no túbulo proximal. 
No glomérulo o resto do sangue que não é filtrado (de dentro dos capilares para o túbulo proximal), é levado pela arteríola eferente, saindo do néfron e passando ao redor do túbulo proximal, da alça do néfron e do túbulo distal.

Sendo assim ao lado do túbulo proximal, passa-se essa arteríola levando sangue com partículas maiores que não passaram pelo "filtro" (capilares).
Então substâncias presentes nesse sangue podem se ligar a carreadores de membrana e serem passadas para o filtrado por transporte ativo.

Já com os fármacos eles que estão ligados a proteínas plasmáticas não podem passar. Mas lá existem enzimas que os separam das proteínas, permitindo-os se ligarem aos carreadores e serem transportados.

 Os carreadores tem alta seletividade para uma certa característica da substância.
Existe uns que só se ligam e transportam substâncias ácidas e alguns que só se ligam e transportam substâncias básicas.



* Fatores que interferem na eliminação de fármacos pela secreção ativa:

- Competição pelos transportadores:

Quando são administrados dois ou mais fármacos, se os dois forem de característica básica eles competirão pelos carreadores de membrana, tendo a eliminação dos dois diminuída, pois não terá transportadores básicos suficiente para eliminar os dois tanto quanto se eliminaria se passassem por ali separadamente.

Sendo assim permanecem mais tempo no organismo, podendo causar mais efeito do que esperado.


Vitamina C: ácido.
Quando tomada junto com fármacos antigripais, impede a eliminação de anti-inflamatórios e antigripais, dando a eles maior tempo no organismo.

* Nota sobre absorção: Anfetaminas são tomadas com bicarbonato de sódio, pois o bicarbonato deixará o meio básico e sendo a anfetamina básica, ela ficará lipossolúvel (sem carga, não protonada, por causa do meio que está básico - ausência de H+), tendo a absorção mais rápida.

• Reabsorção Passiva:

Ocorre depois da alça do néfron, no túbulo distal.

Substâncias que passaram do sangue para o filtrado (para dentro dos túbulos) podem no túbulo distal serem reabsorvidas para o sangue.

Essa reabsorção ocorre por meio de ação hormonal, que estimula a abrir passagem para substâncias lipossolúveis poderem voltar ao sangue, já as hidrossolúveis permanecem no filtrado a caminho da eliminação.


O pH do filtrado interferirá se vai ser a estrutura dos ácidos ou das bases que estarão lipossolúveis.




* Fatores que interferem na reabsorção passiva de substâncias:

- PH do meio:

Em um meio ácido, com muitos H+ livres, os fármacos ácidos "A-" se ligarão aos prótons e formarão "HA", uma estrutura sem carga, por isso lipossolúvel.


Já os fármacos e substâncias básicas "B", se ligarão aos prótons e formarão BH+, estrutura com carga, mais polar, mais hidrossolúvel. 
Tendo então baixa reabsorção.



Em um meio básico o inverso acontece e substâncias básicas se tornam lipossolúveis e são mais reabsorvidas do que substâncias ácidas que se tornam mais hidrossolúveis (pelo ganho de carga pela perda do próton, ficando negativas HA -> A- + H+), sendo menos reabsorvidas e portanto mais eliminadas.




Então a metabolização é importante para eliminação de fármacos lipossolúveis.
E a excreção faz a eliminação de fármacos hidrossolúveis.



Na alça do néfron ocorre um processo de reabsorção de água que foi filtrada nos capilares passando para os túbulos, mas na alça do néfron 99% da água volta para o sangue.