terça-feira, 15 de maio de 2012

Família de Receptores



Pode haver receptores como enzimas e proteínas estruturais dentro e fora das células.
Porém receptores que transformam sinais extracelulares em respostas intracelulares são divididos em 4 famílias:


Receptores Ligados 
aos Canais Iônicos


Também chamados de ionotrópicos. 


Há canais de sódio disparados por voltagem e não por receptores ativados por ligantes, porém eles também podem ser influenciados por fármacos, é neles que os anestésicos agem.


Os ionotrópicos são ativados por receptores que causa neles a abertura ou fechamento.
Eles são canais de passagem de íons de resposta rápida (milisegundos).

Quando os receptores ligados a esses canais são ativados fazem eles polarizarem ou despolarizarem, assim aumentando ou diminuindo a resposta, pois passarão a permitir ou impedir a passagem de íons.


- Exemplos de receptores de canais ionotrópicos:
 
Nicotínicos e GABA (ácido gama aminobutírico). 



Esses receptores ficam acoplados aos canais, podem ser ativados pela acetilcolina. 
No canal nicotínico, quando ativado pela Ach, deixa ocorrer a passagem de sódio pela membrana da célula.


Os canais são formados por no mínimo 4 subunidades: alfa, beta, gama e delta.

Os canais com receptor de acetilcolina (Ach), possui duas subunidades alfa.


A subunidade alfa é especializada para ter o sítio ligante.


* Mecanismo de Comporta:


O mecanismo no qual esses canais agem é chamado de mecanismo de comporta.


Quando os sítios ligantes da subunidade alfa (os receptores do canal) são ativados, ha uma mudança na conformação das proteínas que compõem o canal iônico, permitindo ou não a passagem de íons.




- A seletividade dos canais como o nicotínico, acontece pela mudança na conformação deixar todos os aminoácidos de carga negativa, atraindo o Na+ a passar por ele.


- O GABA quando ativado, fica com seus aminoácidos positivos para possibilitar a passagem de Cl-.




Receptores Ligados 
à Proteína G 




Também chamados de metabotrópicos.


São receptores que possuem intermediários para a ocorrência da resposta final.
Quando esses receptores são ativados esse intermediário faz ocorrer a resposta.


São receptores que têm sua resposta mais demorada que dos canais iônicos, chegando a demorar segundos (não mais milissegundos).




* O intermediário é a proteína G:


Ela capta a "informação", o estímulo do receptor ativado e leva a efetuadores intracelulares, que são conhecidos como segundo mensageiro, parte efetora que iniciará realmente os efeitos.

Seria o intermediário entre o receptor e um determinado alvo efetor (que faz efeitos), podendo ser esse alvo final canais iônicos específicos que são ativados pelo intermédio da proteína G ou enzimas.



- Exemplos de receptores acoplados ao intermediário (proteína G):

Muscarínicos (ativados pela acetilcolina) e adrenérgicos (como o beta 1 ativado pela noradrenalina).




A proteína G é formada por 3 subunidades: Alfa, beta e gama.


Fica na membrana plasmática ao lado de um receptor que quando ativado vai fazê-la agir transmitindo o estímulo.


As subunidades beta e gama não se separam e em repouso permanecem todas as 3 subunidades ligadas, com uma molécula de GDP ligada na subunidade alfa.


Essa molécula de GDP, quando o receptor é ativado, ela que estava ligada na subunidade alfa, desliga-se da proteína e um GTP entra no seu ligar.


As subunidades beta e gama permanecem no lugar ligadas umas as outras, enquanto a subunidade alfa ligada ao GTP se desloca e se liga ao alvo efetor, podendo estimulá-lo ou inibi-lo.


Quando a substância que ativou o receptor se deliga dele, a enzima GTPase consegue quebrar a molécula de GTP da subunidade alfa, retirando um fosfato e transformando-a em GDP.
Sendo assim essa subunidade passa a ter somente atração pela subunidade beta e gama, voltando a se unir.

Quinases são enzimas que fazem fosforilação.

Fosfatase são enzimas que fazem desfosforilação (como a GTPase).




* Classes de Proteína G:


- Gs: Estimulatória.


- Gi: Inibitória.




Pode-se ter um receptor que esteja acoplado a proteína Gs e um outro que esteja ligado a proteína Gi. São proteínas G que desencadearão ação sobre o mesmo alvo efetor, só que uma estaria passando informações para esse alvo fazer o inverso da outra.
É o caso dos receptores de noradrenalina do simpático e os de acetilcolina do parassimpático que estão acoplados a proteína G. Cada um a uma determinada classe de proteína G, inibitória e estimulatória.


Causando assim o antagonismo fisiológico.




* Tipos de alvos da proteína G:




Se liga ao alvo e passa o estímulo para esses efetores causarem efeito.

Os alvos efetores da proteína G podem ser:


  • Canais Iônicos (causando sua regulação) 

Logo quando o receptor é ativado por uma substância que se liga a ele e muda sua conformação, a proteína Gs (por exemplo) capta o estímulo e age ligando sua subunidade alfa GTP ao canal iônico que é então aberto.






* Nem sempre esses efetores que a proteína G ativar ou inibir serão os alvos efetores do efeito final. 
Pois esse a quem a proteína G ativa, pode ser somente o primeiro mensageiro, que gera mudanças celulares até ativar o segundo mensageiro que causa o efeito celular final. 
Esse processo ocorre nos chamados sistemas que possuem a proteína G como intermediária. Como os sistemas:


 

  • Sistema fosfolipase C/fosfato de inositol


Receptor é ativado por uma substância que se liga a ele e provoca mudanças em sua conformação, a proteína G então acoplada a ele é ativada, captando e transmitindo esse estímulo.


Então a subunidade alfa GTP da proteína G se liga a fosfolipase C (PLC), enzima que fica ativa, podendo fazer a clivagem do fosfatidil inositol difosfato do citoplasma (PIP2) em: diacilflicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3).


O diacilglicerol (DAG) e o inositol trifosfato (IP3) são os considerados os segundos mensageiros do sistema.

- DAG: Converte proteína quinase C inativa em proteína quinase C ativa (PKC).


Quando a PKC está ativa ela fosforila o aminoácido serina e tirosina de proteínas.

- IP3: O inositol trifosfato aumenta muito a entrada e as reservas de cálcio intracelular.


Esse aumento de cálcio e ativação da PKC causa:

Estímulo da função celular. 

Sendo ações como: Contração muscular lisa, aumento da força do bombeamento cardíaco, aumento de secreção glandular, aumento da liberação de neurotransmissores e hormônios.


Sistema acoplado a proteína G estimulante de fosfolipase C ocorre nos receptores muscarínicos de Ach os: M1 e M3. 
Aumentando o nível intracelular de diacilglicerol e de trifosfato de inositol, consequentemente aumenta a entrada de cálcio e a função celular.



  • Sistema Adenilato Ciclase/AMPc


AMPc = Adenosina monofosfato cíclico.


A proteína G quando ativada, liga sua subunidade alfa-GTP passando estímulo para o adenilato ciclase, deixando-o capaz de transformar ATP em AMPc.

Portanto a adenilato ciclase é o primeiro mensageiro, o que é ativado pela proteína G e o AMPc é o segundo mensageiro, que é fabricado pelo adenilato ciclase e que gerará os efeitos celulares finais.


O segundo mensageiro sempre é fabricado ou ativado, depois da ativação do receptor, do primeiro mensageiro e da transmissão da mensagem.

O AMPc faz a PKA, proteína quinase A inativa, ficar ativa. 
Ela fosforila proteínas estimulando a função delas.




* Efeitos causados pela proteína quinase A ativa:


Metabolismo energético (faz ocorrer a quebra de glicogênio em glicose), estimula a ocorrência de divisão celular, aumenta o transporte de íons para dentro e para fora das células abrindo canais iônicos, faz com que ocorra contração da musculatura lisa.




O AMPc volta a ser ATP pela enzima fosfodiesterase. 




Receptores Ligados 
a Proteína Quinase




Também chamado de receptores ligados a enzimas, pois a quinase é uma enzima que quando ativada passará a fosforilar os produtos intracelulares.

Têm resposta mais lenta que os outros. Mais lento que: 
- Receptores ligados a canais iônicos e que 
- Receptores acoplados a proteína G.



- Exemplo de receptores ligados a enzimas:

Receptor de insulina.




a
sss





Receptores Intracelulares




Feitos por receptores esteroides que seus ligantes conseguem passar pela membrana, inclusive a nuclear.


São os de resposta mais demorada das 4 família e influenciam na transcrição gênica, podendo estimular a transcrição de genes específicos.
Resultando RNAm desses genes, que saem do núcleo e são traduzidos em proteínas específicas, estimulando determinado efeito biológico.





Fazem parte de sistemas de regulação da transcrição gênica.



Via Ras/Raf


Via Jak/Stat




* Essa transcrição gênica pode ser influenciada por:

- Citocinas

- Fatores de Crescimento

São exemplos de ligantes dos receptores esteroides nucleares.





dasas

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