Estabilidade

Estabilidade é definida como o tempo em que o produto retem dentro do seu prazo de validade (seu tempo de armazenamento e uso) as mesma características que tinha quando foi fabricado ou manipulado.

Prazo de Validade

O Prazo de Validade: É determinado logo após a fabricação do produto e indica a data que depois dela o produto não poderá ser mais utilizado.


Na RDC 67, a principal legislação que normatiza a atividade magistral, diz:
 
"Todo produto manipulado deve apresentar no rótulo o prazo de validade e, quando necessário, a indicação das condições para sua conservação."

Para a determinação da validade de produtos manipulados, normalmente, não requer teste de prateleira, como é feito com produtos industrializados.
Pois produtos manipulados destinam-se a serem usados imediatamente depois da produção e pelo tempo de tratamento prescrito para o paciente. 


O prazo de validade de produtos manipulados tem que levar em consideração a validade do produto do qual ele se originou.


De acordo com a United States Pharmacopeia e o National Formulary, (união de monografias que forma a Farmacopeia Americana) a edição de 2002 USP 25 - NF 20, contem diversas monografias sobre drogas e diz:

- Formulações líquidas e sólidas não aquosas que contém substâncias USP e NF tem o prazo de validade estipulado:
Máximo de 6 meses ou 25% do tempo remanescente para a expiração da validade do produto original (matéria prima), o que for menor.

- Formulações que contém água, possuirão o prazo de validade:
Máximo de 14 dias em temperatura fria.

- Demais formulações:
O prazo de validade será no máximo 30 dias ou a duração da terapia, o que for menor.
 
Esses prazos de validade serão válidos se os produtos forem armazenados em recipiente fechado, em frasco âmbar e temperatura controlada, diminuindo assim a susceptibilidade a degradação química pelos principais processos de degradação.





Principais Tipos de Estabilidade

 
Estabilidade seria então o tempo que esse produto passa (sob determinadas condições) sem sofrer processos de degradação.

Os 5 principais tipos de estabilidade são:

- Química:

Um produto é estável quimicamente quando os componentes ativos da formulação mantêm sua integridade química e potência indicada na embalagem.

Para a manutenção de suas características e evitar degradação é importante um bom armazenamento e embalagem propícia, que previne contra fatores causadores de degradação.


- Física:

Um produto que está estável fisicamente, não teve perda de suas propriedades físicas originais, como aparência, a palatabilidade é igual a quando foi produzido, a uniformidade do produto mantendo a mesma dissolução dos componentes e suspensibilidade esperada.


- Microbiológica:

Um produto mantem sua estabilidade microbiológica quando sua esterilidade, ou pelo menos resistência ao crescimento microbiano, é mantida igual ao especificado inicialmente.

Para manter a resistência a micro-organismos igual a quando foi produzido é necessário que os agentes microbianos não tenham sofrido degradação química, mantendo a mesma efetividade especificada. 


- Terapêutica:

O produto é estável terapeuticamente quando no decorrer do tempo de seu prazo de validade ele mantem o efeito terapêutico esperado, igual durante todo o período.


- Toxicológica:

O produto é estável toxicologicamente quando não ocorre aumento da toxidade durante seu período de validade.





Degradação


A perda da estabilidade de um produto pode ser observada por fatores físico da formulação como o odor, a cor, a textura, o sabor, entre outros. Que quando alterados do original indicam que provavelmente houve alguma alteração.

Os principais processos que levam a degradação e alteração da estabilidade são:

- Hidrólise:
 
Hidrólise é uma das principais causas de decomposição de fármacos, por ser uma das mais fáceis de acontecer, uma vez que a maioria dos fármacos possuem grupamentos susceptíveis a hidrólise como esteres. 


A ocorrência de hidrólise modificará o pH. Fármacos muito susceptíveis a processos hidrolíticos devem ser armazenados sobre refrigeração.

Fármacos que possuem grupamento éster: Benzocaína, procaína, atropina, ácido acetilsalicílico.
Fármacos que possuem esteres cíclicos ou lactonas: Warfarina, nistatina, digoxina, digitoxina, pilocarpina, ácido ascórbico.
Fármacos que possuem esteres sulfato: Heparina.
Fármacos que possuem esteres fosfato: Fosfato sódico de hidrocortisona.


- Oxidação:

O mecanismo de oxidação irá ocorrer dependendo do grupamento na estrutura da substância ativa, como em aldeídos, álcoois, fenóis.

Esse processo será influenciado ainda pela presença de catalisadores e pode ser favorecido pelo efeito da luz, do calor, do pH (pH alcalino frequentemente favorece a oxidação). 
Então modificações dessas propriedades do meio fazem com que ocorra com mais facilidade a oxidação perdendo a estabilidade do produto.

A utilização de componentes antioxidantes junto na preparação na concentração certa preserva o produto contra qualquer processo oxidativo.

O dióxido de carbono, CO2, pode reagir com formulações sólidas como pós (como o oxigênio também pode, que nesse caso causa a reação de oxidação), resultando carbonatos insolúveis, isso diminui a capacidade de dissolução do produto.

Alterando então sua estabilidade.

- Desidratação:
 
É a perda da umidade da forma farmacêutica como ocorre com frequência com cremes, pomadas, suspensões e etc.

Excesso de umidade também pode prejudicar a estabilidade. Pode levar a reação de hidrólise, então adicionar junto a formulação um sache com dessecantes ajuda a ocorrer a absorção da umidade. (Como saches de sílica gel que vêm junto com cápsulas quando manipuladas).



- Fotólise:

É a degradação do fármaco por causa da luz.
Normalmente radiações de comprimento de onda entre 290 e 450 nm são responsáveis pela fotólise.
Na fotólise da água por exemplo os átomos são separados uns dos outros:

2H₂O → 4H⁺ + 4e^- + O₂

Ocorre com fármacos sensíveis à luz como a anfotericina B, furosemida, hidrocortisona, vitamina A, entre outros.

Solvente

Formulações sólidas são mais estáveis que em forma líquida, principalmente quanto a estabilidade microbiológica por muitas vezes possuírem água que propicia o crescimento microbiano.

O solvente que é usado para a preparação de uma formulação líquida não deve portanto ser alterado indiscriminadamente, pois ele é um importante fator que poderá acelerar ou retardar reações de decomposição.
O solvente também influencia na manutenção do pH e na solubilização dos componentes.

A vaporização do solvente pode ocorrer por aumento da temperatura.

Com a diminuição do solvente o fármaco pode precipitar, por diminuir a quantidade de solvente e saturar a mistura.
Também causará um aumento da concentração do fármaco, que tomando agora o mesmo volume de antes, terá uma maior dosagem do fármaco. Isso pode causar uma sobredosagem e prejudicar o paciente.



Então luz, temperatura, pH, umidade, oxigênio são alguns dos fatores que influenciam a estabilidade da preparação.

Os fármacos normalmente apresentam uma faixa de pH na qual a decomposição deles é mínima, pH onde ele é mais estável.

A temperatura aumenta a velocidade de degradação do fármaco, por aumentar a velocidade das reações de decomposição.







Incompatibilidade

Em formulações com muitos componentes ainda pode ocorrer um fator de degradação das substâncias ativas por incompatibilidade.

Pela mistura de uma substância com outra, elas reagirem e se inativarem.



Testes de Estabilidade


Existem dois testes que devem ser considerados juntos para determinar a estabilidade de um produto:

- Teste acelerado e o Teste a longo prazo.

No teste acelerado dura seis meses e o produto é exposto a condições exageradas de temperatura, luz, umidade e outros fatores.
Por volta de 40 graus e 75% de umidade.


No teste a longo prazo tem que durar pelo menos 12 meses em condições ambiente como 25 graus e 60% de umidade (que é a umidade relativa do país).