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Inflamação - Imunidade Adquirida

Órgãos e Tecidos do Sistema Imunológico


Órgãos Linfoides Primários


  • Medula Óssea Vermelha:
Localizada dentro do osso esponjoso. Faz o amadurecimento de Linfócitos B e faz hematopoiese (geração das células sanguíneas).

Células tronco localizadas na medula óssea podem se modificar em vários tipos celulares.
Células totipotentes podem se diferenciar em todos os tipos celulares e viram pluripotentes e depois o precursor linfoide.



Transformam-se em Elementos Figurados do Sangue:
* Glóbulos Vermelhos do Sangue e Plaquetas:
- Hemácias/Eritrócitos
- Plaquetas (viram trombócitos, estimulam a coagulação e tem origem de pedaços do megacariócito)

* Células Brancas do Sangue:
- Monócitos 6%
- Granulócitos (tem grânulos lisossômicos com citocinas):
=== Neutrófilos (Liberam Histamina)
=== Eosinófilos (Citotoxina)
=== Basófilos
- Células Natural Killer
- Linfócitos T e B


Neutrofilia é o aumento no número de neutrófilos. Eosinofilia é o aumento no número de eosinófilos.

Neutropenia é a diminuição do número de neutrófilos. Leucopenia é a diminuição no número de leucócitos, como o estado causado pela Leishmaniose Visceral.



Os Linfócitos T e B só amadurecem em órgãos especializados, que são os órgãos linfoides primários (Timo e Medula Óssea Vermelha).


  • Timo:
Faz a maturação de linfócitos T (São chamados de células timo-dependentes, pois necessitam dele para serem ativados).

O precursor dos linfócitos T que não tinha receptores para antígenos, vai até o timo onde recebe estímulos então ele produz receptores e os exprime.


Esses são receptores para proteínas não próprias.São então estimulados a expressar receptores e a reconhecer proteínas próprias.É apresentado a esse linfócito proteínas próprias e se eles as reconhecerem nos seus receptores de antígenos, ele morre (dentro do timo).

Se não reconhecer sai do timo maduro como linfócito T com receptor TCR (esse receptor depois de ativado reconhece sequências de aminoácidos específicas) (chamado também de T cell Receptor) e com molécula associada/acessória podendo ser a Cd4 ou a Cd8.


* Funções dos Linfócitos T Cd4:

Age somente depois de ativado por um epítopo de MHC II, diferenciando-se em Linfócitos Th.
Então exerce suas funções através de citocinas.

- Faz a ativação de macrófagos (Que passam a ter todas as suas atividades aumentadas)
- Ativação do linfócito T Cd8
- Diferenciação, crescimento e maturação de linfócitos B
- Ativação do Eosinófilo, entre outras.


* Funções dos Linfócitos T Cd8:

Exerce suas funções através de citotoxinas.

- Lise (morte) de células infectadas por micro-organismos de multiplicação citoplasmática.
(Célula NK (natural Killer) também faz isso, mas faz parte da imunidade inata ao contrário dos linfócitos T Cd8, que são altamente específicos e com características de células de memória)

- Lise de células tumorais.

- Lise de células de Aloenxerto (células de transplante).



* Linfócito B:

O precursor do linfócito B é gerado na medula óssea e em outro "setor" é maturado.
O Linfócito B possui receptores de antígenos (as imunoglobulinas), mas só depois de maturados que criam esse fenótipo (como os linfócitos T).

Quando o Linfócito B reconhece o antígeno a imunoglobulina muda e fica específica, são também chamadas de anticorpos quando são liberados, pois depois desse processo de se tornar específicas o linfócito B se diferencia em plasmócito e passa a liberar anticorpos.



O HIV infecta o linfócito T Cd4 e os mata. Assim os macrófagos não são ativados.


Depois da adolescência o timo volta a 1g (se degenera). Até lá ele pode chegar há 68g.



Órgão Linfoides Secundários



- Baço
- Linfonodo (ficam ao longo dos vasos linfáticos, no peritônio há muitos linfonodos)
- Tonsilas (conhecidas antigamente como amígdalas)
- Adenoides (no nariz)
- Placa de Peyer
- Apêndice Vermiforme
- Tecido Linfoide associado aos brônquios e as mucosas.

É nos órgãos linfoides secundários (OLS), o primeiro lugar onde os linfócitos reconhecem micro-organismos/antígenos e lá é onde inicia e se desenvolve a resposta imune adquirida contra os antígenos.

Os antígenos são levados do sangue para o Baço.
Do tecido para os Linfonodos
Da mucosa nasal ou oral para as Tonsilas e Adenoides
Do intestino para o Tecido de Peyer e o Apêndice
Da mucosa brônquica para o Tecido Linfoide Associado dos Brônquios.

No Baço tem macrófagos e células dendríticas (macrófagos diferenciados).


O Baço também tem outras funções além das imunológicas, ele faz a filtração do sangue retirando hemácias danificadas e envelhecidas. Converte hemoglobina em bilirrubina e serve como reserva de elementos hematopoieticos fora da medula óssea.
O maior acesso ao baço é pelo sangue, sendo que a maioria dos linfócitos chegam pela corrente sanguínea, mais do que pelos vasos linfáticos.


Inflamação


Com o início da infecção há a liberação de líquido mais proteínas (O exsudato). Fagócitos também vão para o tecido, então essas células de defesa mais o exsudato no tecido são absorvidos pelos vasos linfáticos.

Fazendo assim com que os macrófagos consigam tirar os antígenos da corrente sanguínea e do tecido, os levando aos vasos linfáticos, indo parar em um Órgão Linfático Secundário.


Leva os antígenos e células de defesa (como os macrófagos) pelos vasos linfáticos até os órgãos linfáticos secundários onde tem linfócitos T e B, macrófagos e células dendríticas.

Os linfócitos T reconhecem o antígeno lá nos OLS e ficam ativos (virando Th) desencadeando todo o inicio da resposta imunológica adquirida. Que no decorrer do processo guardam células como células de memória (característica da imunidade adquirida).




Imunidade Adquirida



A Imunidade Adquirida pode ser dividida em duas:

* Imunidade Celular:
- Mediada por células (Linfócitos T);
- Combate agentes infecciosos intracelulares.

* Imunidade Humoral:
- Mediada por anticorpos (Imunoglobulinas liberadas pelos Linfócitos B);
- Combate agentes infecciosos extracelular e toxinas.





Processo de Reconhecimento de Antígenos nos Órgãos Linfáticos Secundários

As proteínas dos antígenos é digeridas por enzimas dentro dos lisossomos do macrófago, formando peptídeos.


- MHC II: Complexo principal de histocompatibilidade classe II.
Esse complexo leva o peptídio digerido no lisossomo para a membrana plasmática e o expõe para fora, formando o epítopo.

Os Macrófagos, as células dendríticas, os Linfócitos B são chamados de células apresentadoras de antígenos (profissionais), pois produzem MHC II.



O linfócito T Cd4 depende do epítopo no MHC II para ser ativado e da ação da Interleucina-1 produzida pelos macrófagos.
Imunidade Celular



* Funcionamento da Imunidade Adquirida Celular:

Os Linfócitos TCd4 tem receptores nas membranas.
Eles circulam pela corrente sanguínea e saem no local da infecção, podendo ser absorvido pelos vasos linfáticos juntos com antígenos, macrófagos, proteínas e outros leucócitos, chegando até os Órgão Linfoides Secundários.

Quando chegam até lá durante um processo de inflamação, o endotélio muda e os linfócitos ficam retidos nos Órgão Linfoides Secundários.

Os Linfócitos T Cd4 com seus receptores de antígenos expressados no Timo, reconhece o antígeno que também ficou retido nos OLS.

Mas esse processo de reconhecimento ocorre através da apresentação do peptídeo formador do antígeno pelas células apresentadoras de antígenos. Acontece através do epítopo.
Logo que o receptor de antígeno do Linfócito T Cd4 for apresentado ao antígeno pelo epítopo (formado por MHC II e peptídeo do antígeno) e o linfócito sofrer ação da Interleucina-1, eles se tornam ativos e produzem citocinas como a Interleucina-2 que estimula a mitogênese.


- Mitogênese: é o processo de indução da mitose ou de transformação celular, resultando no aumento da população normal de células de um dado tecido. Algumas substâncias são ditas mitógenas por apresentarem a capacidade de induzir a célula a sofrer mitose.



Então esses Linfócitos agora ativados se multiplicam em clones, diferenciados em células chamadas
Linfócitos Th (células T helper). São efetoras, capazes de destruir o agente infeccioso.

Alguns dos Linfócitos T que já tiveram contato com o epítopo (ativados) se tornam Linfócitos T Cd4 de memória, permanecendo no sistema, e poderão agir com muito mais rapidez na produção de Linfócitos Th na próxima inflamação causada pelo mesmo antígeno.

Os Linfócitos Th produzem citocina e morrem depois da infecção.

Os linfócitos só chegam ao local e passam do vaso para o tecido dias depois do início da infecção.
São atraídos ao local por causa de substâncias quimioatraentes.

O primeiro local onde os Linfócitos reconhecem o antígeno é nos OLS, onde é apresentado pelo epítopo do macrófago e a segunda vez ocorre já no tecido, depois do Linfócito já ativado, por macrófagos do local da infecção.



* Existem dois tipos de Linfócitos T Cd4 helper:


- Th 1:
Produzem citocinas como: Interleucina-2 (IL-2, estimulando a grande produção de células T helper - muita multiplicação dos Linfócitos TCd4 - e faz a ativação dos Linfócitos T Cd8) e Interferon gama (TFN-gama, faz a ativação dos macrófagos).

Eles fazem a ativação dos macrófagos e ativação dos Linfócitos T Cd8.
Quando os macrófagos são ativados passam a produzir Interleucina-2 e 12.
A Interleucina 12
faz com que os Linfócitos T Cd4 se diferenciem em células T helper 1 (Th 1).




- Th 2:
Também produz citocinas como Interleucina-4, 5 e 10.



A Interleucina-5 promove a ativação dos eosinófilos.




A Interleucina-2 também faz a ativação dos Linfócitos B que são estimulados a proliferar pela Interleucina-4.


* Ativação do Macrófago:

- Aumento da capacidade fagocítica;
- Aumento da capacidade de apresentação fagocítica;

- Aumento da capacidade de síntese:
Produção de mediadores da inflamação como Prostaglandinas e Leucotrienos.

- Aumento da produção de proteínas do complemento (existem várias, como o C3. Complemento que pode ser ativado pela imunidade inata -via alternativa- ou pelas Imunoglobulinas da imunidade adquirida -via clássica).

- Aumento da produção de citocinas (Interleucina-1, TNF-alfa 'fator de necrose tumoral alfa', IL-2, IL-12)

- Aumento da produção de quimiocina (citocina quimioatraente - atrai fagócitos e Linfócitos)

- Aumento da atividade antimicrobiana: Como aumento na produção de enzimas lisossômicas, de substâncias como H2O/O2-, de óxido nítrico (NO-).


* Funcionamento dos Linfócitos T Cd8:

Depois de ativados pela IL-2 liberada pelos Linfócitos Th 1 (liberada também pelos macrófagos e que serve também para estimular a mitogenese e a diferenciação dos linfócitos B em plasmócitos (que anteriormente sofreram ação da IL-4 para proliferação)), eles se proliferam dentro dos OLS.

Células normais possuem uma organela chamada proteossomo que é muito útil quando são infectadas, pois ele degrada proteoliticamente as proteínas do antígeno que entrar na célula.
O peptídeo restante é solto para o Retículo Endoplasmático Rugoso que tem MHC I (complexo que toda célula nucleada possui).

O peptídeo então se encaixa no MHC I e sai por uma vesícula do RE indo para a membrana ser exposto, formando o epítopo.

Os Linfócitos T Cd8 reconhecem esses epítopos com peptídeos de antígenos específicos e liberam citotoxinas que matam as células.


* Citotoxinas:

- Perforina (Atravessa a membrana plasmática até formar um poro nela, canal hidrofílico na membrana.)

- Granzina (Entra pelo poro na célula e causa apoptose)


Libera Interleucina-10 (os Linfócitos Th 2 também liberam): Inibe os macrófagos, ela suprime a ativação deles, quando o dano que eles irão causar em atividade for muito intenso, incompatível com a vida.



Imunidade Humoral



Mediada por anticorpos. Combate a agentes infecciosos extracelular e toxinas.

Os Linfócitos B são responsáveis pela produção de anticorpos também chamados de imunoglobulinas.

Eles possuem imunoglobulinas na superfície da membrana que servem como receptores para antígenos. Também possuem receptores para Fc de anticorpos e possuem MHC II sendo considerados células apresentadoras de antígenos profissionais.

As principais imunoglobulinas na superfície de linfócitos B circulantes são a IgM (a que mais predomina) e a IgD.




Os Linfócitos B precisam da citocina BCGF para a proliferação e crescimento que é chamada de fator de crescimento B (interleucina-4). Até esse ponto são expressos receptores e imunoglobulinas de superfície que servem como receptores para antígenos.
Transformação de células pré-B em células B imaturas até células B maduras com o contato com o antígeno pelas imunoglobulinas.


Precisa então do fator de diferenciação B chamado de BCDF que proporciona a diferenciação em plasmócito. Depois de passarem pela estimulação antigênica, passam por essa estimulação da citocina BCDF e se diferenciam em células secretoras de anticorpos (ou em células de memória).

Essas citocinas são produzidas pelos Linfócitos T Cd4. (ativados que são os Th 1 e o macrófago também produzem a interleucina-2 para a ativação dos linfócitos B e o Linfócito T CD4 helper 2 produz a interleucina-4 para a proliferação).

Algumas que se proliferam, mas não chegam a se diferenciar, virando células menores que permanecem em repouso, chamadas de células de memória. Processo que provavelmente acontece por receberem menos BCDF.



Os clones de células de memória se expandem e se diferenciam em plasmócitos em contato com antígeno específico novamente.





Imunoglobulina



As imunoglobulinas podem neutralizar substâncias tóxicas como venenos, ou neutralizar bactérias, vírus. Além de fazerem o processo de opsonização de bactérias e vírus encapsulados facilitando a fagocitose.

Elas podem também ocasionar a ativação do Sistema Complemento.






O Sistema Complemento são vários componentes, proteínas e enzimas que ficam em sua grande maioria inativos. Mas quando ativada o início do complemento ocorre uma ativação em cascata resultando em várias proteínas muito importantes para o sistema imunológico.
Os componentes do complemento tem ação enzimática podendo lisar as células, podem ter ação opsônica (como o C3b), ação quimiotática (C5a), ou causar a desgranulação de mastócitos e basófilos liberando histamina.

As imunoglobulinas são divididas em duas partes: Fc e Fab (sítio de ligação do antígeno).




* Tipos de Imunoglobulinas:

Diferem na sequência de aminoácidos.

- IgA: Predominância em secreções de mucosas. Servindo para evitar o acesso de antígenos antes de atingir o sistema imunológico geral.
Eficiente em impedir que vírus penetrem e infectem células.

- IgG: São 70% das imunoglobulinas séricas. Podem atravessar a placenta humana, sendo responsável pela proteção do recém-nascido no primeiro mês de vida.
Promove opsonização de antígenos e ativa o complemento.

- IgE: Responsável pela resposta alérgica, pois sua região Fc se liga com grande afinidade aos seus receptores em mastócitos, desencadeando a liberação de mediadores químicos.
Importante em infecções parasitárias.


- IgM: Principal imunoglobulina presente na superfície de células B. Inicia a cascata do complemento pela via clássica.

- IgD: Parecida com a IgM com diferença de ser um pouco maior, também é muito presente na superfície de células B.



Os antígenos mais imunógenos (que faz ocorrer resposta imunológica com ativação de linfócitos e fabricação de imunoglobulinas) são os proteicos, principalmente glicoproteínas, lipoproteínas, etc.
Mas polissacarídeos também são reconhecidos por células B, só que todas se diferenciam em plasmócitos não gerando células de memória.


O anticorpo liga-se as fímbrias das bactérias não deixando-as aderir a mucosa.

A IgG é considerada uma imunoglobulina monomérica, forma o complexo antígeno-anticorpo, enquanto a IgM é liberada na forma pentamérica ligadas à cadeia J pela parte Fc e promovem aglutinação.
As duas desencadeiam o início do complemento, se ligando a proteína C1 para iniciar a ativação do complemento.
A C1 é uma proteína formada por outras três que se juntam na presença de cálcio, a IgG e a IgM se ligam a parte C1q ocorrendo a ativação.

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