Formação de Fagócitos

Surgimento das Células
do Sistema Imunológico

São criadas na medula óssea e a mesma célula progenitora dá origem aos polimorfonucleados: neutrófilos e eosinófilos, e aos mononucleados: monócitos e macrófagos.
(os macrófagos surgem a partir dos monócitos como uma diferenciação que ocorre quando o monócito sai da corrente sanguínea para os tecidos).

Para essa célula progenitora na medula óssea dar origem aos:

* Monócitos/macrófagos: Precisam estar na presença de
- Interleucina-3 e
- Fator estimulador de crescimento de colônias de granulócitos e monócitos/macrófagos (GM-CSF).

* Neutrófilos: Essas células precisam estar na presença de
- Interleucina-3,
- Fator estimulador de crescimento de colônias de granulócitos monócitos/macrófagos (GM-CSF) e
- Fator estimulador de crescimento de colônias de granulócitos (G-CSF).

* Eosinófilos: As células progenitoras precisam estar na presença de
- Interleucina-3,
- Fator estimulador de crescimento de colônias de granulócitos monócitos/macrófagos (GM-CSF),
- Fator estimulador de crescimento de colônias de granulócitos (G-CSF) e
- Mais a presença de Interleucina-5 e Interleucina-6.

Todos esses são fagócitos.


Os neutrófilos são os primeiros a se moverem para o local da infecção, podem permanecer vivos na circulação por cerca de 6 a 12 horas depois de serem formados.

Já os monócitos podem permanecer na circulação por tempo maior pois possuem organelas maiores. Eles só chegam ao local da inflamação cerca de 24, 48 horas.



* Nomes dos Monócitos Diferenciados de Acordo com o Tecido que são encontrados:

- No tecido conjuntivo os monócitos já diferenciados em macrófagos são chamados de histiócitos.

- No sistema nervoso central são chamados de células gliais,

- Os monócitos presentes nos sinusoides hepáticos são células de Kupffer (têm funções dos macrófagos. Mas são de origem mieloide, não têm origem linfática).

- Nos diferentes epitélios dos órgãos são chamados de células dendríticas, transportam patógenos dos epitélios para os órgãos linfáticos secundários.

(Se o patógeno/antígenos estiver em um tecido, um fagócito mononucleado vai fagocitá-lo e levar pela linfa até o órgão linfoide secundário mais próximo, como no caso de estar no intestino pode ser levado para as Placas de Peyer ou para o Apêndice. Mas no caso do antígeno estar no sangue, lá não ocorrerá fagocitose dele, portanto ele irá circular até chegar ao baço, onde a resposta imune iria começar).

Células de Langerhans são células dendríticas imaturas que ficam na epiderme.

- Nos ossos possuem também um tipo de monócito diferenciado que é chamado de osteoclasto.

As células dendríticas mieloides, depois de entrarem em contato com o antígeno (depois de fagocita-lo) vão até os linfonodos onde expressam MHC II com o peptídeo desse imunógeno, passando a ter a importante função como apresentadores de antígenos.

Fagócitos

Para a saída dos fagócitos (eosinófilos, monócitos, neutrófilos) da corrente sanguínea para o tecido precisa-se ocorrer adesão de moléculas da superfície dos fagócitos com receptores nas células endoteliais, que então possibilitam a migração trans endotelial.

Quimiotaxia

Substâncias que atraem células fagocitárias aos locais da infecção como por exemplo:

- O LPS, lipopolissacarídeo liberado como endotoxina de bactérias gram-negativas ou em cápsulas bacterianas.

- O C3a e o C5a substâncias quimiotáticas originadas do sistema complemento (causam também a desgranulação de basófilos e mastócitos que liberam histamina, citocina que também faz a ativação da fosfolipase A2, enzima que faz a desgranulação de grânulos de prostaglandina e leucotrienos que causam dilatação dos vasos e aumento da permeabilidade vascular (aumenta a quantidade de receptores das células endoteliais) de uma forma que pode levar a anafilaxia).
Essas proteínas quando se ligam ao microrganismo passam a atrair fagócitos.

- Citocinas liberadas por macrófagos também podem ter efeito quimiotático, aumentando a quantidade de fagócitos no local da inflamação, como o leucotrieno (liberado por mastócitos e basófilos e também é produzido pelas células por uma enzima chamada lipo-oxigenase). 

A interleucina-8 é um grupo de substâncias que é quimiotática para 3 grupos de fagócitos e possui fator ativador de plaquetas (PAF).

Início da Resposta Inata

Os fagócitos têm receptores que reconhecem quando entram em contato com outra célula se é própria ou não-própria, se ele reconhecer algo como não-próprio inicia-se a resposta inata.

A resposta inata: É de ativação rápida, sem necessidade de expansão clonal.

Normalmente é ativada por reconhecimento de carboidratos de certos vírus e bactérias, os receptores dos fagócitos detectam diferenças na sequência de carboidratos, pois a de microrganismos difere da de seres humanos, eles possuem espaçamentos na sequência de seus carboidratos.

Neutrófilos e macrófagos possuem receptores para C3b e C5b (proteínas do complemento que são fabricadas normalmente pela ativação do complemento por enzimas dos mastócitos), então essas proteínas quando ligadas aos microrganismos faz com que os fagócitos possam realizar opsonização facilitando a fagocitose.

(Já esse processo de opsonização -facilitação da fagocitose- também pode ocorrer com fagócitos e elementos da imunidade adquirida, pois os fagócitos possuem receptores para Fc de IgG, que quando se liga aos antígenos -neutralizando-os- os fagócitos podem fagocitá-los com mais facilidade, rapidez e sem que eles escapem (principalmente bactérias com cápsulas -cápsula que facilita a elas o escape-, então necessita-se da opsonização)).

Os eosinófilos também fazem opsonização, mas diferente dos neutrófilos e macrófagos, eles não usam receptores para C3b, C5b e Fc de IgG.
Eles possuem receptores de Fc de IgA e IgE, facilitando então a fagocitose de antígenos ligados a esses tipos de anticorpos.

IgE (importante em infecções parasitarias e também para processos alérgicos já que seu Fc se liga facilmente a receptores de mastócitos induzindo-os a desgranulação) é um anticorpo que se liga a helmintos (metaprotozoários), de início o eosinófilo não fagocita até porque ele não conseguiria, por isso que quando o receptor do eosinófilo se liga a Fc de IgE ligado a um helminto, o eosinófilo passa a liberar substâncias por desgranulação, toxinas para helmintos.
Toxina que inclusive promove a liberação de histamina pelos mastócitos.

Início da Resposta Adquirida

Os macrófagos também têm receptores para LPS e para células envelhecidas, como hemácias sem ácido siálico.

Quando esses receptores de LPS do macrófagos são ativados, ele produz citocinas (leucotrienos, prostaglandinas e Interleucina-1 - causando febre), então os macrófagos que estiverem junto com o exsudato vão ser absorvidos pela linfa indo para o linfonodo. Apresentarão o epítopo às células T Cd4 que junto com a ação da IL-1 que o macrófago agora libera serão transformadas em Th.

Iniciando assim a imunidade adquirida.

Nesse órgão linfoide secundário é também onde os macrófagos poderão ser ativados, entrando em contato com a citocina Interferon-gama que é produzida pelas células Th 1.
Quando os macrófagos são ativados passam então a produzi mais MHC aumentando a capacidade de apresentação de antígenos e consequente aumento da ativação de linfócitos T Cd4 (que virarão então, depois de ativados, em Th 1 ou Th 2 que irão por sua vez ativar as células T Cd8 (IL-2 faz ativação) e os linfócitos B (IL-4 para proliferação -produzida por Th 2-, IL-2 para diferenciação em plasmócito -produzida por Th 1-).

Então os macrófagos depois de entrarem em contato com o Interferon-gama produzido pelas Th 1, também passam a produzir IL-2 e IL-12, podendo ele próprio intensificar a ativação de células da imunidade adquirida.

Ativação de linfócitos T Cd8 e B causada por Interleucina-2, que faz também a mitogenese de Th 1; e diferenciação dos linfócitos T Cd4 em Th 1 causada por Interleucina-12.

Os macrófagos são inibidos por IL-10 que é fabricada por Th 2 e pelos linfócitos T Cd8.


Os macrófagos também têm receptores para a toxina proteoglicano de bactérias gram-prositivas, o que como o LPS também dá início a resposta adaptativa.

Neutrófilos

Os neutrófilos possuem:

- Lactoferrina: Pega o ferro livre que seria necessário para o metabolismo de bactérias.

- Lisozima: destrói a parede células de bactérias gram-positivas.

- Arginina: Interpõe-se ao RNA de bactérias, impedindo seu crescimento e consequente proliferação.


A diferença entre polimorfonucleares, PMN (neutrófilos e eosinófilos) e mononucleares (monócitos/macrófagos) é que os mononucleares podem repor seus grânulos citoplasmáticos (pois possuem um complexo de Golgi grande e eficiente) de 8 a 20 horas depois que fagocitaram, fazendo com que possam realizar a fagocitose de novo.
Já os PMN depois que fagocitam e gastam seus grânulos, eles não podem repô-los sofrendo então, lise, ao próximo contato com o antígeno.

Os macrófagos são maiores que os PMN, possuindo mais organelas e possibilitando que fagocitem partículas maiores.