Agonistas do Parassimpático

Produção de Acetilcolina


No neurônio que irá liberar Ach tem um transportador que pega colina do meio externo e coloca para dentro do neurônio.
A colina que é um cátion orgânico (nutriente essencial que faz parte do complexo B de vitaminas) se liga ao acetil que vem da Acetil-CoA, através de uma processo de catalização pela enzima CAT (colina acetil transferase).

A Ach fabricada fica armazenada em vesícula no citoplasma. 
Quando o impulso chega a região da membrana sináptica do neurônio, os canais de cálcio do neurônio são abertos e também passam a atrair as vesículas para a membrana.
As vesículas então se fundem a membrana e liberam a Ach.

A acetilcolinesterase (AchE) faz a retirada de Ach da fenda sináptica, quebrando a Ach em colina e acetato.


Um fármaco que cause a inibição da acetilcolinesterase, irá aumentar a quantidade de Ach na fenda sináptica e seu tempo de atuação, aumentando seu efeito.
Sendo então esse um agonista indireto do sistema nervoso autônomo parassimpático.
Indireto, pois ele não irá se ligar e ativar o muscarínico ele mesmo, mas proporcionará um aumento do efeito do parassimpático pela ativação do muscarínico pela acetilcolina.









Agonistas do Parassimpático


Também podem ser chamados de:

- Agonistas colinérgicos;
- Agonistas muscarínicos;
- Colinomiméticos;
- Parassimpatomiméticos (mimético, vem de mímica, imitar).

* Principais fármacos agonistas do parassimpático são:
Pilocarpina, carbacol e betanecol.


* Mecanismo de ação:
Agonistas do parassimpático, ou seja, produz os efeitos do parassimpático.


* Uso clínico/ Uso terapêutico:
Esses fármacos serão utilizados em situações como:

- Para tratamento de Glaucoma:

Glaucoma é o aumento da pressão intraocular.

Muito utilizada a pilocarpina, pois causa a diminuição da pressão intraocular, pela abertura do canal de Schlenn drenando o humor aquoso para fora do olho.

A abertura desse canal é promovida pela ativação do receptor presente nas células dos olhos, o muscarínico de musculatura lisa, o M3.


- Para tratamento de hipotonia Gastrointestinal ou da Bexiga:

Hipotonia é a diminuição da contração da musculatura lisa.
Então com a diminuição da contração do músculo liso do tubo gastrointestinal teria retenção de fezes e com a diminuição da contração da bexiga teria diminuição da micção, mesmo com o aumento de volume.

Utiliza-se então um fármaco (pilocarpina, ou betanecol, ou carbacol) que ativa o muscarínico da musculatura lisa, o M3.


* Efeitos Colaterais:
(São os efeitos que aparecem na dose terapêutica e que não são os terapêuticos).
Fármacos agonistas do parassimpáticos (pilocarpina, betanecol, carbacol) podem causar também:


- Bradicardia: É a diminuição da frequência cardíaca e ocorre devido a ativação dos receptores muscarínicos cardíacos.

Sendo esses fármacos (pilocarpina, betanecol e carbacol) agonistas muscarínicos, eles ativam o M2.


- Rinorreia: É o aumento da secreção nasal.

- Sialorreia: É o aumento da secreção salivar.

- Sudorese e lacrimejamento: Esse excesso de liberação desses tipos de secreções ocorre pela ativação do M3, o muscarínico de musculatura lisa.

- Diarreia e cólica: A diarreia e a cólica são causadas pelo aumento da contração da musculatura do intestino.
Na cólica a dor é produzida pela contração.


Esse aumento da contração do intestino é promovida por esses fármacos agonistas muscarínicos (pilocarpina, betanecol, carbacol) que ativam o M3.

- Aumento da micção: Ocorre devido a contração da musculatura lisa da bexiga pela ativação do M3 pelos fármacos agonistas muscarínicos (não pela Ach, mas pelos fármacos, que conseguem se ligar e promover a ativação dos receptores muscarínicos).

Então a bexiga irá contrair estimulando receptores que informam a pessoa necessidade de urinar mesmo sem aumento do volume da urina.

Pode provocar cólica caso a bexiga esteja vazia e os músculos lisos dela começarem a contrair.

- Visão turva para longe: Porque o fármaco está estimulando o foco para perto.

O foco para perto está sendo estimulado através da ativação do M3 que fica nas células dos olhos, que promove a abertura do canal de Schlenn e saída do humor aquoso, diminuindo a pressão intraocular.

 

Agonistas Indiretos do Parassimpático

São também chamados de Anticolinesterásicos.


Eles aumentam a quantidade do neurotransmissor, como é colinérgico, o neurotransmissor é a Ach. 
Esse aumento de neurotransmissor (agonistas indireto) pode ser proporcionado pelo aumento da produção ou pela diminuição da degradação, no caso de Ach.
Aumentando assim os efeitos do parassimpático.


Agonistas diretos se ligam ao receptor.

* Os principais fármacos anticolinesterásicos são:

- De tempo de ação curto (minutos): Edrofônio.

- De tempo de ação médio (horas): Fisostigmina, piridostigmina, neostigmina.


- De tempo de ação longo (semanas): Paration, mafation, soman, tabum.

* Mecanismo de ação:

Inibem a enzima acetilcolinesterase (AchE), que degrada a acetilcolina em acetato + colina.

* Uso clínico:

- Tratamento do Glaucoma:


Glaucoma é o aumento da pressão intraocular.
Normalmente se utiliza a fisostigmina.


Ela evita a degradação de Ach, tendo um maior efeito da Ach no receptor M3 dos olhos, promovendo maior drenagem do humor aquoso para fora pelo canal de Schlenn, levando a diminuição da pressão intraocular e o ajuste do foco para perto.



- Tratamento da miastenia grave:


Na miastenia a diminuição do número de receptores nicotínicos muscular (Nm) devido a produção de anticorpos que destroem esses receptores da musculatura esquelética estriada.


Por isso a perda da capacidade de contração muscular. 


Os anticolinesterásicos agem no aumento de Ach na musculatura, aumentando a possibilidade de ligação de Ach com os receptores nicotínicos musculares que restaram.

Ação de aumento da Ach para o sistema nervoso somático ter um melhor desempenho.


O edrofônio é utilizado para diagnóstico, para tratamento são utilizados os de tempo de ação médio (fisostigmina, piridostigmina, neostigmina).

* Efeitos colaterais e Efeitos tóxicos:

Os 3 principais locais que aumentam Ach e provocam efeitos nocivos:




- Sinapses colinérgicas:


O Aumento de Ach nas sinapse provoca: 

Suor: excesso de liberação de secreção pelas glândulas sudoríparas (estimulação excessiva dos receptores M3 tanto das fibras do parassimpático quanto do simpático, que liberam Ach).

Bradicardia: Frequência cardíaca baixa.
Provocada pelo excessivo estimulo de Ach nos M2 do coração, provocando lentidão e baixa força de contração. 
Diminuição do débito cardíaco.

Diarreia: Provocada por excesso de peristaltismo, contração dos músculos lisos do intestino elevada pela alta estimulação de M3 pela Ach.

Vasodilatação (hipotensão arterial): A queda da pressão é causada pela estimulação da Ach liberada por fibras do simpático nos receptores muscarínicos de musculatura lisa (M3), que ficam no endotélio.

Incontinência urinária: Excesso de contração dos músculos da bexiga.

Broncoconstrição: Muito estímulo dos M3 do pulmão pela Ach.

Visão turva para longe: forçando ao foco da visão para perto, por baixa pressão intraocular e não conseguir aumentá-la por excesso de estímulo de Ach nos M3 dos olhos.



- Musculatura esquelética:


Excesso de contração, que acaba levando a um posterior relaxamento da musculatura, ficando os músculos flácidos.


Esse efeito flácido ocorre por uma compensação, pois o excesso de estímulos de contração nos Nm faz com que a célula bloqueie os canais iônicos, não deixando ter mais passagem de estímulo, pois não irá despolarizar mais.
A célula faz esse bloqueio depois de muita demora para repolarizar. 

Quando recebe um estímulo e então ela se despolariza, e a partir dai demora muito tempo para repolarizar, por estar continuamente recebendo esses estímulo de despolarização, então ela fecha os canais iônicos e não deixa ocorre mais entrada de sódio.


Como o receptor não volta para o repouso ele para de provocar estímulo.




- Sistema nervoso central:


A acetilcolina é estimulante de funções do sistema nervoso central.


Os fármacos anticolinesterásicos que têm ação no sistema nervoso central são os de tempo de ação longo (malation, paration, soman e tabum) e a fisostigmina que é lipossolúvel.


Esses fármacos por agirem nas sinapses do sistema nervoso central, mantendo a Ach ativando os receptores M1, ocorre convulsão por excesso de estímulo.


Então por mecanismo de compensação, há inibição desses estímulos (o receptor não promove mais estímulo por não voltar ao repouso), que deprime drasticamente o sistema nervoso central, causando coma e parada respiratória.

Antagonistas de Anticolinesterásicos

Os Antagonistas Anticolinesterásicos, é o caso da pralidoxima.  

Eles desligam o fármaco da acetilcolinesterase, deixando assim a AchE livre novamente para degradas acetilcolinas.

Pois dependendo do tempo que os anticolinesterásicos ficaram ligados na acetilcolinesterase inibindo-a, a ligação entre o fármaco e a enzima não é facilmente reversível, necessitando da administração de um antagonista do anticolinesterásico aplicado.