Eliminação - Metabolização e Excreção

Eliminação do fármaco pode ocorrer de duas formas, ou por metabolização (transformação em outra substância por oxidação, hidrólise, entre outras reações), ou por excreção (na urina ou nas fezes).

Metabolização ou Biotransformação

Metabolização é o processo que ocorre com substâncias de origem endógena e Biotransformação é o processo que ocorre com substâncias de origem exógena.


Esse é um tipo de eliminação que ocorre através da alteração da estrutura de um fármaco, essa alteração é realizada por enzimas e desativando a substância inicial.

* Finalidades da metabolização:

- Transformar uma substância com uma estrutura de característica lipossolúvel, em uma estrutura de característica hidrossolúvel, a fim de facilitar sua excreção.



A substância original será sempre mais lipossolúvel do que seu metabólito.
Ela pode ser sem carga, lipossolúvel, inicialmente, mas adquirirá características mais hidrossolúveis, ganhando carga.



Substâncias hidrossolúveis têm sua excreção facilitada, pois no rim substâncias lipossolúveis são reabsorvidas, nos túbulos distais.

O principal órgão metabolizador é o fígado.

O metabólito do fármaco não será sempre necessariamente uma substância inativa. 
Resultará em uma substância diferente, que não exercerá mais necessariamente o mesmo efeito, mas ainda poderá ser uma substância que tenha efeito ativo no organismo.


Exemplos:


Dois depressores do sistema nervoso central como:
- Diazepam: Calmante.


- Midazolam: Sedativo.


o Midazolam quando metabolizado, seu efeito de depressor do sistema nervoso central acaba.
Já o Diazepam, tem como metabólito uma substância ativa que também exerce o efeito do Diazepam, então quando metabolizado o efeito continua. 
Por isso é um fármaco de efeito prolongado.


- Codeína: Possui inicialmente efeito antitussígeno (contra tosse).
Mas também possui um baixo efeito analgésico, pois um de seus metabólitos é a morfina.

Reações de Metabolização

* Fase I (microssomal): 

Microssomos são vesículas do retículo endoplasmático que contem enzimas.

Ocorre reação de quebra, hidrólise, oxidação, formação de carga elétrica.

O composto fica com grupo do qual poderá lhe conceder polaridade como: -OH, ou -NH2, etc. 


Podendo assim resultar metabólitos ativos e inativos.

* Fase II (conjugação): (Não microssomal) Ocorre por enzimas que ficam no citosol celular.

Essas enzimas conjugam as substâncias (as juntam), formando uma nova.

Principal molécula que é conjugada é o ácido glicurônico, formando um composto de alta hidrossolubilidade que faz com que seja excretado rapidamente.

Todos os metabólitos gerados por conjugação são inativos.


O Metabólito do álcool é o acetoaldeído, ele permanece no fígado causando problemas nele.

* As reações de metabolização podem ser de cinética de primeira ordem ou de ordem zero:

- Fármacos de cinética de primeira ordem a velocidade da biotransformação ocorrer diretamente proporcional a da concentração do fármaco, pois o fármaco é administrado em doses muito menores do que os sítios de ligações enzimáticos, não saturando o processo de biotransformação dele (isso inclui o processo de biotransformação feito pelas enzimas microssomais e pela enzimas que farão a conjugação).


- Fármacos de cinética de ordem zero são administrados em quantidades muito altas, onde a dose não influência na velocidade de biotransformação.
 A velocidade de biotransformação do fármaco então passa a ser igual a velocidade máxima de biotransformação que o organismo consegue fazer para esse fármaco, pois todas as enzimas que fazem o processo estarão sempre ocupadas catalizando essa biotransformação, fazendo uma quantidade constante de fármaco ser biotransformada por unidade de tempo.

Os fármacos que levam a esse tipo de cinética são poucos, mas de muito frequente uso da sociedade como o etanol, ácido acetilsalicílico, fenitoína, entre outros.

Interações Medicamentosas

É chamado de interações medicamentosas quando um fármaco interage na ação do outro, o que ocorre principalmente por modificação de sua farmacocinética.


Por exemplo quando dois fármacos são administrados juntos e um deles faz com que haja aumento de produção de enzimas.
Isso faz com que possa aumentar não somente sua própria biotransformação como também a do outro fármaco (caso ele seja biotransformado por alguma dessas enzimas que agora estão em grande quantidade).



O principal sistema de enzimas que biotransforma fármacos é o Citocromo P450.
É um sistema formado por várias enzimas, as enzimas metabolizadoras recebem nomes que contém CYP 1 (número da família, de 1 a 3) A (subfamília de A a Z) 1 (número de subfamília).


- CYP 3A4: Principal enzima que biotransforma fármaco, cerca de 60% dos fármacos disponíveis.

Porém um único fármaco pode ser substrato de mais de uma enzima.
Essa isozima CYP 3A4 existe em quantidades razoáveis no intestino, sendo responsável pela biotransformação de primeira passagem de vários fármacos como o clorpromazina, clonazepam.

* Indução Enzimática: Aumento da atividade de enzimas.


Os fármacos que causam essa ação são chamados de fármacos indutores.



Esses fármacos que causam indução enzimática, aumentam sua própria metabolização, aumentando sua eliminação, portanto têm baixo tempo de ação.


Pois eliminando mais do fármaco, ele permanece menos tempo, tendo menos tempo para causar o efeito desejado.

* Inibição Enzimática: Diminui a atividade enzimática.


São os chamados de fármacos inibidores.

Causa baixa da metabolização dos fármacos, portanto há pouca eliminação e o tempo de ação aumenta.


São fármacos que têm efeito prolongado.





Exemplo de interação medicamentosa:


- Os antibióticos tetraciclina e beta-lactâmicos (penicilina) são indutores de enzimas que metabolizam alguns tipos de anticoncepcionais.
Então quando administrados juntos, o efeito dos anticoncepcionais diminui por acelerar sua eliminação.

- Fenitoína: É um fármaco do grupo dos antiepilépticos.

Ele também é um inibidor enzimático que inibe enzimas que causam sua própria metabolização e de vários outros fármacos, podendo assim levar a pessoa a uma intoxicação pela baixa da metabolização que ocorre. 

- Álcool: Pode agir como indutor ou como inibidor enzimático, pois dependerá da fase do consumidor, se é aguda (então o efeito sobre as enzimas é inibitório) ou se é crônica (efeito indutor de enzimas).


*Fase aguda: Pessoas que bebem pouco quando acabam de tomar e o organismo fica com presença de álcool.

O organismo não estando preparado para ingestão dessa substância em dose elevada, possui somente poucas enzimas de metabolização dela (que transformam o álcool em acetoaldeído).
Portanto a metabolização é lenta e sobra grande parte da substância (do álcool) sem ser metabolizado no organismo por muito tempo.
Ocorrendo um efeito maior no sistema nervoso central, do que para pessoas já acostumadas (adaptadas, acabam possuindo mais enzimas metabolizadores dessa substância), onde a metabolização já é mais rápida e sobra pouco para fazer o efeito no sistema nervoso.


O álcool tem alta afinidade as enzimas que o metabolizam, portanto logo que chegar até ela, serão metabolizados, inibindo a metabolização de outras substâncias que utilizem aquelas enzimas.




*Fase crônica: Dependência química da droga.
Ocorre aumento a quantidade de enzimas que metabolizam o álcool (tendo mais enzimas, aumentará também a metabolização de outras substâncias que são metabolizadas por essas enzimas).


Por isso quando essa pessoa beber e tomar o remédio, essas enzimas que metabolizam essas substâncias vão estar ocupadas metabolizando o álcool, tendo baixa eliminação do fármaco e podendo ocorrer alguma reação de intoxicação por excesso de dose.

Mas no restante do dia, enquanto não estiver bebendo, o fármaco será rapidamente eliminado, pois as enzimas estarão livre e estarão em quantidade aumentada.

- Cocaína: Estimulante do Sistema Nervoso Central.
Tem absorção lenta, por isso o efeito é mais demorado e prolongado.


Em caso de overdose, aplica-se medicamento com efeito oposto da cocaína.
Efeito depressor do sistema nervoso central.

Além da indução e inibição de enzimas que as substâncias podem causar no corpo, que fará ocorrer alterações na metabolização, existem outros fatores que geram alterações na metabolização, como:

• Idade:

A metabolização em neonatos (recém nascidos) e crianças é muito baixa comparada a de um adolescente.


Na adolescência é a fase que se tem o maior pico de metabolização, onde o metabolismo é muito rápido.


Na fase adulta ele abaixa um pouco e na velhice vai caindo cada vez mais, se aproximando da metabolização de uma criança (baixa).

• Patologias:

- Insuficiência Cardíaca: Pessoas com insuficiência cardíaca, possuem metabolização de substâncias alterada.

Pois há diminuição do fluxo, portanto há diminuição do metabolismo de substâncias.



- Insuficiência Hepática: O fígado por ser o principal órgão metabolizador, se houver problemas de funcionamento diminuirá a capacidade metabolizadora.

• Variações Genéticas (Raças):

- Metabolizadores Rápidos: Negros.

- Metabolizadores Intermediários: Brancos.

- Metabolizadores Lentos: Amarelos.






 

Excreção

A excreção de substâncias do organismo pode ocorrer por diversas partes do corpo, como renal (forma que mais libera substâncias de dentro do organismo), fecal (biliar), pulmonar, vômito, lacrimal, leite materno, entre outras formas de excreção. 

Excreção pelo Rim

Unidade básica do rim é o néfron. O rim é formado por vários néfrons e os néfrons são formados por:

- Glomérulo: Para onde o sangue vai logo que chega no rim. O sangue é levado até lá pela arteríola aferente, que se ramifica em capilares que ficam no glomérulo.


O Glomérulo é portanto um emaranhado de capilares, que filtram o sangue, deixando passar somente substâncias muito pequenas (como água), para o túbulo proximal.


O glomérulo é envolto em uma capsula chamada de cápsula glomerular.

- Túbulo Proximal.

- Alça do Néfron.

- Túbulo Distal: Os túbulos ditais dos vários néfrons do rim, desembocam em um ducto, chamado de ducto coletor, que leva essa urina para fora do rim até o ureter, que a leva até a bexiga.

• Filtração Glomerular:

O primeiro processo que ocorre no rim, chamado de filtração glomerular, ocorre no glomérulo.


Filtração é um processo de separação baseado no tamanho das partículas. 
Para que ela ocorra são sempre necessários três elementos: o filtro, solvente e soluto.


Então quando o sangue passa da arteríola aferente para os capilares, os capilares que são vasos muito permeáveis deixam passar substâncias pequenas que entram para o túbulo proximal.


* Fatores que influenciam o processo de filtração:

1) Competição pela proteína plasmática:

Que ocorre quando é ingerido 2 ou mais fármacos, que aumenta a quantidade de fármacos livres e portanto a quantidade de fármaco filtrado e eliminado também aumenta.

Por isso nem sempre que aumenta a quantidade de fármaco livre, aumenta a quantidade de efeito, pois pode-se chegar a um local de eliminação antes de causar um efeito e ocorrer a eliminação.
 
Com o aumento de quantidade de fármaco livre, a quantidade de fármaco que poderá ser filtrado passar pelos capilares e poderá ser excretado é maior.
Portanto também aumenta a eliminação.


2) Fluxo Sanguíneo:

A constrição ou dilatação de arteríola aferente (que leva sangue para o rim), provoca menor ou maior fluxo de sangue indo para o rim.

Portanto, caso haja dilatação das arteríolas aferentes, chegará mais sangue (por ter mais fluxo) aos capilares nos glomérulos, resultando em mais filtração e maior formação de urina.

Portanto essa dilatação da arteríola aumenta a eliminação.




Dopamina: Em pequena quantidade causa baixa pressão, mas em quantidades maiores causa aumento da pressão.


PA = RVP (resistência vascular periférica) X DC (débito cardíaco).

A resistência vascular periférica é o fator que mais interfere na pressão arterial, sendo o que causa modificação nela mais rapidamente.

Baixa pressão resulta em bradicardia (diminuição da frequência cardíaca).

• Secreção Ativa:

É a passagem das partículas maiores do sangue para o filtrado (para o túbulo proximal).


Esse processo ocorre no túbulo proximal. 
No glomérulo o resto do sangue que não é filtrado (de dentro dos capilares para o túbulo proximal), é levado pela arteríola eferente, saindo do néfron e passando ao redor do túbulo proximal, da alça do néfron e do túbulo distal.

Sendo assim ao lado do túbulo proximal, passa-se essa arteríola levando sangue com partículas maiores que não passaram pelo "filtro" (capilares).
Então substâncias presentes nesse sangue podem se ligar a carreadores de membrana e serem passadas para o filtrado por transporte ativo.

Já com os fármacos eles que estão ligados a proteínas plasmáticas não podem passar. Mas lá existem enzimas que os separam das proteínas, permitindo-os se ligarem aos carreadores e serem transportados.

 Os carreadores tem alta seletividade para uma certa característica da substância.
Existe uns que só se ligam e transportam substâncias ácidas e alguns que só se ligam e transportam substâncias básicas.



* Fatores que interferem na eliminação de fármacos pela secreção ativa:

- Competição pelos transportadores:

Quando são administrados dois ou mais fármacos, se os dois forem de característica básica eles competirão pelos carreadores de membrana, tendo a eliminação dos dois diminuída, pois não terá transportadores básicos suficiente para eliminar os dois tanto quanto se eliminaria se passassem por ali separadamente.

Sendo assim permanecem mais tempo no organismo, podendo causar mais efeito do que esperado.


Vitamina C: ácido.
Quando tomada junto com fármacos antigripais, impede a eliminação de anti-inflamatórios e antigripais, dando a eles maior tempo no organismo.

* Nota sobre absorção: Anfetaminas são tomadas com bicarbonato de sódio, pois o bicarbonato deixará o meio básico e sendo a anfetamina básica, ela ficará lipossolúvel (sem carga, não protonada, por causa do meio que está básico - ausência de H+), tendo a absorção mais rápida.

• Reabsorção Passiva:

Ocorre depois da alça do néfron, no túbulo distal.

Substâncias que passaram do sangue para o filtrado (para dentro dos túbulos) podem no túbulo distal serem reabsorvidas para o sangue.

Essa reabsorção ocorre por meio de ação hormonal, que estimula a abrir passagem para substâncias lipossolúveis poderem voltar ao sangue, já as hidrossolúveis permanecem no filtrado a caminho da eliminação.


O pH do filtrado interferirá se vai ser a estrutura dos ácidos ou das bases que estarão lipossolúveis.




* Fatores que interferem na reabsorção passiva de substâncias:

- PH do meio:

Em um meio ácido, com muitos H+ livres, os fármacos ácidos "A-" se ligarão aos prótons e formarão "HA", uma estrutura sem carga, por isso lipossolúvel.


Já os fármacos e substâncias básicas "B", se ligarão aos prótons e formarão BH+, estrutura com carga, mais polar, mais hidrossolúvel. 
Tendo então baixa reabsorção.



Em um meio básico o inverso acontece e substâncias básicas se tornam lipossolúveis e são mais reabsorvidas do que substâncias ácidas que se tornam mais hidrossolúveis (pelo ganho de carga pela perda do próton, ficando negativas HA -> A- + H+), sendo menos reabsorvidas e portanto mais eliminadas.




Então a metabolização é importante para eliminação de fármacos lipossolúveis.
E a excreção faz a eliminação de fármacos hidrossolúveis.



Na alça do néfron ocorre um processo de reabsorção de água que foi filtrada nos capilares passando para os túbulos, mas na alça do néfron 99% da água volta para o sangue.

Equação de Henderson-Hasselbalch

Os Fármacos geralmente são compostos por substâncias que são ácidos ou bases fracos.
Teoria de Bronsted/Lowry:

“Força de um ácido é a intensidade com que fornece o próton. O ácido forte fornece próton com mais facilidade.” 

“Força de uma base é a intensidade com que recebe próton. A base forte recebe próton com mais facilidade.” 

Então sendo ácidos e bases fracos, os ácidos têm pouca liberação de H+ e as bases têm pouca tendência a se ligar a H+.
Predominando a forma protonada do ácido (HA) e a forma não protonada da base (B), que é a forma sem carga dessas substâncias, a forma neutra (apolar), que então têm melhor passagem pelas membranas.

Porém dependendo da força dessas substâncias (que pode ser observado pelo pK) e do pH do meio, mesmo não tendo muita tendência a se ligar a H+, uma base em um meio com muitos prótons (um meio ácido), pode ter parte dela protonada (BH+).
Mesma coisa com o ácido, que em um ambiente sem muitos H+ (um meio básico), uma parte desse ácido se dissociará de seu próton, fornecendo ao meio, mesmo tendo muita afinidade a ele (ácido muito fraco, que não libera H+ com facilidade).

O pK indica o pH onde existe um equilíbrio entre as duas formas, a forma protonada com a não protonada existem mutualmente, sendo 50% de cada uma das formas.

Exemplo:
O pK diz qual o pH precisa estar para que um ácido se dissocie 50%.

Quando ácidos se dissociam normalmente ocorre formação de íons:

HA -> H+  + A-
(ácido: dissocia e ocorre ionização)

Quando bases se dissociam, normalmente, não ocorre formação de partícula ionizada:

BH+ -> H+  + B
(base: dissocia do próton e há formação de partícula não ionizada)

Pois base pela teoria de Bronsted/Lowry é aquela substância que recebe próton (H+). 
Mesmo a substância (como no caso "B") estando completa em relação aos seus elétrons, "neutra", ela aceita receber o próton.


Então para ácidos quando o pKa for:

 Alto: o ácido é fraco.
 Baixo: o ácido é forte.


Para bases quando o pKb for:

Alto: a base é forte.
Baixo: a base é fraca.


Portanto quando o pH é alto predomina a forma não protonada dos dois (A- e B), quando o pH é baixo predomina a forma protonada (BH+ e HA, que da base é ionizada e do ácido não ionizada)
O pK alto indica que é uma base forte e pK baixo indica que é um ácido forte.



 Analisando o ácido forte, portanto com pK baixo, indica que mesmo com o pH do meio cheio de H+, esse ácido já se dissocia, pela alta facilidade dele de doar prótons.

 Analisando a base forte, portanto com pK alto, indica que uma base mesmo em um meio com poucos H+, ela ainda faz sua função de base e se liga e se mantem ligada aos prótons (tendo 50% de suas moléculas protonadas em um meio básico).

Polarização

Substâncias ionizadas, ou seja, que têm carga, têm mais dificuldade de passar por membranas do que substâncias não ionizadas, ou seja, neutras (apolares: Essas têm maior absorção).

Portanto para os ácidos a forma não dissociada HA, que é neutra (sem carga, não ionizada), têm melhor passagem pela membrana, melhor absorção.

Ácidos mais fortes se dissociam mais do que os mais fracos. 

Então os fármacos que forem ácidos mais fracos (menor dissociação) terão maior parte não dissociada, logo a maior parte será a não ionizada que é a de melhor absorção.

Com as bases, as mais fortes terão maior protonação do que uma base mais fraca. 

Então com bases mais fortes terá maior parte dela na forma ionizada "BH+", do que com bases mais fracas, que terá maior parte não ionizada (B), que não se ligou a prótons, tendo bases fracas (assim como ácidos fracos) melhor absorção pela membrana das células.

Equação

pk = pH + log [protonado]/[não protonado]


pk = é o pH onde um ácido ou uma base encontra-se 50% ionizado.


Essa fórmula, na farmacologia, pode ser usada para descobrir qual forma do fármaco que predomina (ionizada ou não ionizada), sabendo assim se nessas condições de PH, se o que predomina no fármaco é a forma mais lipossolúvel ou a hidrossolúvel, podendo definir a velocidade de absorção dele nesse local em relação a outro.

Pode ser utilizada inclusive para a determinação da quantidade de fármaco que será encontrado em dois diferentes compartimentos do corpo que apresentam pHs diferentes, como entre o estômago (pH 1,5) e o plasma sanguíneo (pH 7,4).



* Logaritmo:

Quando não tem base, a base do log é sempre 10.

Log X = Y

X = 10^Y


- Então a fórmula para ácidos será:

pKa = pH + log [HA]/[A-]


- Para bases:

pKb = pH + log [BH+]/[B]




Exemplo:


* Sibutramina ao longo do trato gastrointestinal:


pKa = 7,5 (pK da sibutramina)
pH = 1,5 (pH do estômago)
 
7,5 = 1,5 + log [HA]/[A-]
 
6 = log [HA]/[A-]

10^6 = [HA]/[A-]

1.000.000/1 = [HA]/[A-]
 
Tem 1.000.000 partes de forma HA para cada 1 da forma A-.

Sendo assim a forma não ionizada, apolar, predomina que é a forma lipossolúvel.
Portanto a absorção é alta nesse meio.

Pode-se perceber que é então um ácido que não se dissocia muito, permanecendo maior parte dele na forma de HA. 

O pK indica que só quando chegar a um pH de 7,5 que esse ácido terá 50% de suas moléculas dissociada, só nesse pH sem muitos H+ (meio com falta de H+) que ele liberará os dele.

Tendo afinidade alta com o H+ consequentemente pouca dissociação (pKa alto) quer dizer que é um ácido fraco.



pKa = 7,5 (pK da sibutramina)
pH = 6,5 (pH do meio - intestino)

7,5 = 6,5 + log [HA]/[A-]

1 = log [HA]/[A-]

10/1 = [HA]/[A-]


Para cada 10 HA não ionizado, tem 1 parte ionizada. 
Ainda há um predomínio da parte não ionizada, porém pode-se perceber que tem absorção menor do que no estômago onde a quantidade da parte lipossolúvel é bem maior, o que faz com que ela seja absorvida de maneira mais rápida na repartição do estômago do que no intestino.





* Uma base em meio básico:


pKb = 3 (pK da base)
PH = 8 (pH do meio)


3 = 8 + log [BH+]/[B]

- 5 = log [BH+]/[B]

10^-5 = [BH+]/[B]

1/10^5 = [BH+]/[B]

1/100000 = [BH+]/[B]


Então sabe-se que para cada 1 forma de BH+ (forma ionizada, polar e hidrossolúvel), terá 100.000 da forma B (forma não ionizada, apolar, lipossolúvel), sendo então de alta absorção desse fármaco nesse meio.

A forma não protonada predomina, pois em meio básico há poucos H+, porém sendo uma base forte ela tenderia a ligar ao H+ e sua forma protonada BH+ seria um ácido fraco que não libera com facilidade o H+, não se dissociando com facilidade.

Mas no caso é uma base fraca (pKb baixo), pois ela só começará a se ligar a H+ quando estiver um meio muito ácido e mesmo quando se ligar sua forma protonada (BH+) terá tendência a se dissociar muito facilmente. 

"Fármacos que predomina a forma lipossolúvel, no caso bases em meio básico (onde o pK é menor do que o pH do meio) ou ácidos em meio ácido (onde o pK é maior do que o pH do meio), predominará a forma não ionizada dos dois que é a forma de melhor absorção.

Predominando a forma lipossolúvel do fármaco, a absorção ocorrerá muito rapidamente pelas membranas tendo a velocidade determinada somente pelo fluxo sanguíneo".

Distribuição

Ocorre depois que o fármaco foi para a corrente sanguínea.

Eles são encaminhados pelo organismo sendo distribuídos pelos tecidos que passarem. Podendo nesse processo: serem eliminados, causarem efeitos adversos e chegarem no tecido onde farão a ação desejada.


* Proteínas Plasmáticas:

- Albumina: Liga-se a fármacos de característica ácida.

- Alfa1-glicoproteína Ácida: Liga-se a fármacos de característica básica.
 
Quando cai na corrente sanguínea o fármaco se liga a proteínas plasmáticas dependendo de sua afinidade a elas, ficando parte do fármaco ligado a proteína e parte do fármaco livre.

A parte ligada serve como uma espécie de reserva de fármaco que retarda sua transferência para fora do vaso, que só ocorre a medida que a quantidade de fármaco que estiver solto for sendo distribuída (sair do compartimento vascular).

Por exemplo um fármaco com 50% de afinidade a proteína, terá 50% de suas moléculas ligadas a proteína plasmática e 50% livre.
Desses 50% livres, será a parte que poderá ser distribuída para os tecidos, por ser a parte que conseguirá passar pela membrana.

Quando começar a diminuir a quantidade de fármaco na corrente, pela parte livre entrar nos tecidos. A parte ligada começará a se soltar, ficando sempre 50% do total de fármaco na corrente ligado e 50% livre.


A parte de fármaco ligado a proteína é importante para transportar o fármaco pelo organismo, pois além de ser a forma com que fármacos hidrofóbicos têm de se locomover no ambiente aquoso do sangue, assim ligado ele também não causará efeito por não passar por membranas.


* Fatores que alteram a distribuição:


1) Competição pelas proteínas plasmáticas:

Quando administrados 2 ou mais fármacos ao mesmo tempo.

Nesse caso, aumenta-se a quantidade de fármacos livres.


Por exemplo: Ácido Acetilsalicílico administrado junto com Varfarina.

O primeiro tem ação antiagregante e o segundo é anticoagulante, o primeiro possui afinidade a albumina de 99% e o segundo de 98%.

Sendo assim a dose calculada em cada administração, leva em consideração que 99% de toda a quantidade de fármaco irá se ligar e tem que sobrar livre o bastante para ir entrando no tecido e causar a ação.

Por isso que quando esses dois fármacos são administrados juntos, há uma grande quantidade de fármaco de um deles livre, mais do que se deveria, do que se era esperado.
Essa grande quantidade desses fármacos livres, podendo causar efeito, leva a pessoa a ter hemorragia.

Fármacos com grande afinidade a albumina são divididos em duas classes:

- Classe I: Onde a maior parte do fármaco permanece ligada (como se é esperado de um fármaco com muita afinidade de ligação à albumina), pois a relação dose/capacidade é baixa, a dose administrada é bem menor do que os locais de ligação.

- Classe II: Fármacos que têm a maior parte livre, pois mesmo com a alta afinidade a albumina, eles são administrados em doses muito altas que excedem os locais de ligação, tendo a relação dose/capacidade alta.

Então se dois fármacos da classe I (por exemplo de 90% de afinidade a albumina) forem administrados juntos, o primeiro irá se ligar grande parte da sua dose a albumina, no caso 90%, permanecendo 10% livre. Porém ainda terá grande quantidade de locais de ligação nas albuminas, livres.

Sendo assim o próximo fármaco também poderá ligar 90% de sua dose e deixar a quantidade esperada, que é 10% livre no plasma.

Porém se forem administrados um fármaco de Classe I com um de Classe II juntos, o primeiro que teria 90% da sua parte ligada e deixaria ainda sítios de ligações sobrando em várias albuminas, poderia ser deslocado pelo segundo que iria se ligar em todos os locais de ligação pela sua elevada dose.

Sendo assim o fármaco de classe I que deveria ter somente 10% de fármaco livre, passará a ter quase 100% de sua dose livre e sua concentração no plasma iria aumentar drasticamente, no entanto esse aumento não iria durar, pois iria ser distribuído pelos líquidos intersticiais e para dentro de células, buscando o equilíbrio. 

O aumento desse fármaco dentro das células poderia causar efeitos tóxicos (se a quantidade de fármaco no plasma permanecer alta por muito tempo, por ter baixo volume de distribuição -locais para ir-, ele terá mais possibilidade de causar efeitos tóxicos caso essa concentração ultrapasse sua DL -principalmente em casos de índice terapêutico baixo, onde a dose eficaz é próxima a dose letal-).
Sua distribuição para o fígado e rim também estariam aumentadas, o que fará aumentar sua excreção.


 

Vd = D/C

Vd = Volume aparente no qual o fármaco se distribui.
D = Quantidade total de fármaco administrado (por via intravascular).
C = Concentração no interior do compartimento vascular.

(considerando, para simplificar, que não haja eliminação).





* Barreira Hematoencefálica:


Para as substâncias chegarem ao tecido nervoso, no sistema nervoso central, têm que passar por uma barreira de células justapostas.

Pois os capilares do sistema nervoso central são formados por células endoteliais muito próximas umas das outras, sem as fendas que são comuns em órgão como fígado e baço onde os capilares são descontínuos e grandes, o bastante para passar por eles e deles para as células desses tecidos ou para seus interstícios, grandes proteínas plasmáticas. 

Junção oclusiva junta uma célula a outra formando entre elas uma barreira impermeável.

Então as substâncias do sangue, quando passam pelo capilares do sistema nervoso central, têm que atravessar as células do endotélio para chegar ao cérebro.
Sendo assim drogas não entram no sistema nervoso central se não forem lipossolúveis ou tiverem afinidade com os transportadores específicos que transportam com gasto de energia naturalmente alguns aminoácidos para o cérebro.

O transportador de aminoácidos neutros transporta para o dentro das células do tecido nervoso o fármaco levodopa, (como fármacos ionizados ou polares) que não consegue passar sozinho pelas membranas das células endoteliais dos capilares do sistema nervoso.


Antihistamínico: Efeito antialérgico, mas pela sua característica lipossolúvel, consegue passar a barreira hematoencefálica e atuar no sistema nervoso central gerando sonolência.



* Barreira Placentária:

O sangue do feto é mais ácido do que de um adulto (é por volta de 7,1).

Somente substâncias lipossolúveis (básicas que no ambiente básico do sangue são lipossolúveis) conseguem passar pela barreira placentária e chegar pelo sangue ao feto.
Mas depois dessas substâncias passarem para o sangue do feto, agora em um ambiente ácido, elas acabam ficando mais hidrossolúveis e não conseguem sair do feto, permanecendo nele e podendo causar efeitos tóxicos e deformações no feto.



- Somente fármacos lipossolúveis são armazenados no tecido adiposo.


* Dose de ataque: É a quantidade de fármaco livre, descontando a quantidade de fármaco ligado a proteína plasmática e de fármaco que entrará nos tecidos e ficará armazenado no tecido adiposo.

Por isso pessoas com mais peso, dependendo do fármaco, podem precisar de uma maior dose para se fazer efeito.

 

A diminuição da concentração de fármaco na corrente sanguínea ocorre inicialmente pela distribuição dele pelos líquidos intracelulares e intersticiais, buscando atingir o equilíbrio nos líquidos do corpo, intracelulares e extracelulares (plasmáticos e intersticiais).
Porém essa diminuição também é causada por uma outra atividade de resultado mais lento do que a distribuição, que é a eliminação. 


Quando um fármaco atinge um certo equilíbrio pelos líquidos corporais não quer dizer que ele terá a mesma concentração em todos os líquidos de todos os compartimentos do corpo, pois dependendo de características do fármaco (como polaridade, massa molecular, tamanho e formato, ligação a sal) e do local (como o fígado e o baço que têm grandes fendas entre as células endoteliais), ele poderá estar em concentração menor ou maior do que a concentração na corrente sanguínea. 
Resumindo: a distribuição pelos compartimentos do corpo ocorre de forma desigual.


Então vai ocorrendo uma gradual eliminação do fármaco (ou por excreção ou biotransformação - processos saturáveis, que portanto ocorrem proporcionalmente ao aumento da concentração somente no início da administração) que leva a diminuição dessa substância no sangue e consequente redistribuição do mesmo.



Outros fatores que influenciam na distribuição:

2) Patologias:

- Insuficiência cardíaca: O fluxo sanguíneo dessas pessoas é mais lento, portanto ocorre menos distribuição.




 
- Insuficiência hepática:

O fígado faz eliminação (por metabolização ou conjugação delas em outras substancias) e distribuição de substâncias (pela produção de proteínas).

Além de que também produz proteínas plasmáticas (como a albumina), então com insuficiência essa proteína diminui na corrente sanguínea e a quantidade de fármaco livre aumenta.
Fazendo assim com que possa aumentar a distribuição.

Esse processo de aumento de fármaco livre nem sempre gera aumento de efeito, pois ele poderá também ser mais filtrado pelo rim e aumentar sua excreção renal e mesma coisa com a metabolização que também irá aumentar.

Mas pela metabolização ocorrer no figado, uma pessoa com insuficiência hepática tem diminuição na metabolização, podendo na maioria das vezes aumentar seu tempo no organismo, demorando mais que o normal para ser eliminado (podendo aumentar seu efeito). 

- Síndrome Nefrótica: É a inflamação dos néfrons.


Pode resultar um quadro de proteinúria (perda de proteína plasmática pela urina).


Diminuindo a proteína plasmática, aumenta a quantidade de fármaco livre, portanto a distribuição também aumenta, a excreção e metabolização (eliminação) e pode aumentar o efeito.






3) Desnutrição: Não tem material/nutrientes/aminoácidos para produzir proteína plasmática.


Aumentando assim a quantidade de fármaco livre, aumentando a distribuição e eliminação, e podendo aumentar o efeito.






4) Gestação: Ocorre retenção de líquido.


Portanto nesses casos a produção de proteína plasmática tem que aumentar para permanecer com a concentração certa de proteína no sangue, porém a quantidade de líquido tende a aumentar mais do que a produção de proteína.


Causando um quadro de hipoalbuminúria dilucional.

Aumentando então a quantidade de fármaco livre.

O tiopental é um anestésico lipossolúvel com ação no sistema nervoso central e efeito extremamente curto. Ele é administrado por via intravenosa.

O fluxo sanguíneo que vai ao sistema nervoso central é alto, então o tiopental é levado rapidamente para lá, passando pela barreira e causando seu efeito.

Sua concentração no sistema nervoso central aumenta rapidamente, mas sua quantidade na circulação vai diminuindo enquanto sua lenta distribuição aos músculos esqueléticos e tecido adiposo for acontecendo, que ocorre mais demoradamente que ao sistema nervoso central por passar por eles uma parte bem menor do débito cardíaco, fluxo sanguíneo baixo.

Assim, a concentração do tiopental no sistema nervoso vai diminuindo , devido a redistribuição que vai acontecendo, e o efeito acabando, decorrente da busca do equilíbrio da quantidade de fármaco pelos líquidos e células de todo o corpo.

Vias de Administração

Poderá ser uma administração:

Tópica

Efeito local.
A substância é administrada exatamente no local onde ela fará a ação esperada.


Algumas formas farmacêuticas mais comumente usadas para efeito local são:

- Pomadas (utiliza-se base oleosa).

- Cremes (utiliza-se base aquosa).

- Gel (utiliza-se base à álcool, pois o álcool evapora e o fármaco pode penetrar ainda mais inteiro).

- Spray.

- Solução como: colírios, gota nasal, gota otológica (para o ouvido).

Enteral

Efeito sistêmico (Não local).
Substância entra na corrente sanguínea, que a transporta e deixa agir pelo organismo até chegar ao local que vai exercer a ação esperada.
Recebe-se a substância por alguma parte do tubo gastrointestinal.

• Via Oral:

Aceita pela população por não ser invasiva. Comodidade por poder ser feita a administração sozinho.
Também por essas vantagens, acaba sendo a via com mais erros de administração de todas, como erros de horários.

É considerada uma via segura, já que tem possibilidade de reversão caso ocorra excesso de ingestão, pois há a possibilidade de lavagem gástrica.


É uma via em que ocorre a biotransformação de primeira passagem (ou efeito de primeira passagem). Logo quando absorvido o fármaco para o sangue, ele não entra na circulação sistêmica, mas sim na circulação portal.
É então levado diretamente ao fígado que biotransforma parte dele, antes dessa dose poder chegar ao local de ação e exercer o efeito.


O fígado é considerado o principal local de metabolização (órgão com maior quantidade de enzimas), depois que o fármaco passa por ele, a parte metabolizada (transformada em outra substância) e a parte de fármaco ainda que não foi metabolizado, caem na circulação sistêmica.
Dessa vez na corrente sanguínea, a parte do fármaco que fará ação desejada irá ser levada por todo o corpo, podendo chegar até o local onde fará o efeito pretendido.

Alguns fármacos podem ser absorvidos no estômago, mas o principal local de absorção é no duodeno, devido a maior superfície (microvilosidades que as células do intestino apresentam).

A presença de alimentos no estômago pode retardar o esvaziamento gástrico, levando a degradação do fármaco pelo pH baixo do ácido clorídrico, deixando a dosagem de fármaco restante insuficiente para a absorção.

Fármacos como a penicilina são mais instáveis em meios ácidos sendo facilmente degradados. O revestimento entérico do fármaco é um alternativa para que ele suporte a passagem pelo estômago, além de poder evitar irritação gástrica.


* Formas farmacêuticas de administração oral são:

- Comprimidos (pó prensado).

- Drágeas: Comprimido revestido com sacarose (tira o gosto ruim e protege o fármaco).

- Cápsula: O envoltório protege o fármaco do suco gástrico.

- Xarope: Formulação a base de açúcar (para conservar).

- Solução oral: Fármaco dissolvido em líquido/solvente, normalmente água. Gotas orais, fracos menores.

- Suspensão: Partículas sólidas dispersas em um líquido (forma-se fases).

- Emulsão: Partículas líquidas dispersas num líquido que não se misturam (forma-se fases). Como óleo na água.

- Elixir: Preparação a base de álcool.

• Via Retal:

Não é uma via aceita pela população.

É considerada a substituta da via oral. Para caso de vômito, paciente desacordado, entre outros.

Não é uma via invasiva.

Ocorre maior irregularidade de absorção, dificultando o cálculo de dosagem (quantidade de fármaco na corrente sanguínea), pois no reto existem uma grande quantidade de vasos sanguíneos.
Alguns desses vasos levam o fármaco direto para a circulação sistêmica e uma parte deles podem levar para a circulação portal, onde ainda parte desse fármaco sofrerá efeito de primeira passagem no fígado.


* Formas farmacêuticas que podem ser administradas via retal:

- Supositório.

- Enemas (líquido).

- Solução retal (líquido).

• Via Sublingual:

Via mais rápida que a oral.

Não é invasiva.

Não ocorre efeito de primeira passagem, sabendo-se então com mais precisão a dosagem de fármaco.

Têm rápido acesso a veia cava do coração (onde vários fármacos de administração sublingual agem).

Exemplo a nitroglicerina quando administrada por via onde ocorre efeito de primeira passagem, é mais de 90% depurada, por isso é administrada por via sublingual.

Parenteral

Efeito sistêmico (Não local). 
Substância entra na corrente sanguínea que a transporta pelo organismo até chegar ao local que vai exercer a ação esperada.
Recebe-se a substância por qualquer outro meio que não seja pelo trato digestivo.

• Via Intravascular:

É a via mais rápida, pois não ocorre absorção. A substância é administrada diretamente na corrente sanguínea.

Possibilita saber exatamente a quantidade de fármaco na corrente sanguínea, sua total biodisponibilidade.

Não pode ser administrado substâncias oleosas.

Evita o efeito de primeira passagem, mas o fármaco administrado não pode ser retirado por carvão ativado ou êmese em caso de administração de altas doses, pode causar hemólise em caso de injeção muito rápida e pode haver introdução de micro-organismos junto.


* Formas farmacêuticas para fazer administração de fármacos por via endovenosa:

- Injetável: É a forma de administração mais perigosa por ser um procedimento invasivo, e nesse caso ainda, agir na hora e haver menor possibilidade de reversão.

• Via Intramuscular, Subcutânea e Intradérmica:

A via intramuscular é a administração da substância em uma camada mais funda, mas onde ainda teria que haver absorção para a corrente sanguínea, mas por ser em uma camada mais profunda, a intramuscular, essa absorção ocorre mais rápida.

Normalmente é utilizado solução aquosa onde a absorção é mais rápida, pois a medida que o veículo se difunde para fora do músculo o fármaco que estava suspenso precipita e se dissolve entrando nas células. Mas para difusões lentas com efeitos prolongados usa-se veículos não aquosos.

A subcutânea além de uma administração, injeção da substância em uma camada intermediária tem velocidade de absorção também mediana em comparação as outras duas.

É utilizada muitas vezes para administração de fármacos como a lidocaína que é um anestésico e junto se aplica doses de mínimas de adrenalina, visando seu efeito vasoconstritor, dificultando a absorção e mantendo a lidocaína mais tempo fazendo seu efeito de anestésico local.

E a intradérmica seria na parte mais externa e é a que a absorção é mais demorada.


* Formas farmacêuticas para administração de fármacos por essas vias:
 
- Injetável.

• Via Pulmonar:

É a via onde ocorre a absorção mais rápida. Essa absorção ocorre pela mucosa respiratória.

O início de efeito por essa via também ocorre bastante rápido, devido a sua rápida absorção, só não é a via de efeito mais rápido porque perde para a via intravascular (endovenosa).

Pode ocorrer administração de fármacos por inalação considerados de uso tópico, pois o local da ação desse fármaco seria o próprio pulmão. Como em medicamentos para asma.


* Formas farmacêuticas de administração pela via pulmonar:
 
- Gás (como gás anestésico).

• Via Transdérmica:

Local de administração é sobre a pele ou mucosas e o local de ação será sistêmico.

Absorção e efeito demorado e prolongado.


* Formas farmacêuticas:

- Adesivos como os de nicotina e anticoncepcionais.

- Pomada anticoncepcional.

Farmacocinética

Farmacodinâmica é a ação do fármaco no organismo.



Farmacocinética são os processos que o fármaco tem que passar ao entrar no organismo (o que o organismo impõe a ele).

Começa-se pela absorção, depois distribuição e finalmente eliminação.

Absorção

É o processo que leva o fármaco do local de sua aplicação à corrente sanguínea.

Esse processo pode ocorrer por:

- Difusão Passiva: A difusão passiva acontece naturalmente pela diferença no gradiente de concentração e a substância passa pela membrana das células até os locais de menor concentração.

Essa passagem pela membrana pode ocorrer com substâncias lipossolúveis que quando dissolvidas podem passar. Ou por canais aquosos nas membranas, formados por proteínas para permitir a passagem de certas substâncias mais hidrossolúveis.


- Transporte Ativo: Esse tipo de transporte quando ocorre por membranas é normalmente por estar contra o gradiente de concentração (indo para um local de maior concentração dessa substância) e para isso há gasto de energia, ATP.

O transporte acontece através de receptores proteicos específicos para determinada substância que ficam na membrana, fármacos e outras substâncias exógenas somente são transportadas por esses receptores se forem estruturalmente semelhantes à substâncias de ocorrência natural.


* Fatores que alteram a absorção (alteram o movimento de entrada na corrente sanguínea):
 
1) Grau de lipossolubilidade do fármaco:
 
Pois a membrana celular é formada por um dupla camada de fosfolipídeos.

Onde a parte de fósforo dessa camada fica externamente a ela e no interior fica a "cauda" desses fosfolipídeos, que é a parte da cadeia de carbonos, é muito seletiva deixando passar somente outras substâncias lipossolúveis.

Já na parte do fósforo, que é a parte polar, é pequena, formada apenas por um grupo de fosfato, o PO4^-.
Parte então ionizada, tendo carga, é polar. Sendo portanto hidrossolúvel (solúvel na água que também é polar, semelhante dissolve semelhante).
Mas essa parte hidrossolúvel da molécula de fosfolipídeo da membrana é somente uma pequenina porção exterior da molécula.

Então:
Quanto maior a lipossolubilidade dos fármacos, mais fácil é sua passagem pela membrana.

Quanto maior a hidrossolubilidade do fármaco, mais difícil é sua passagem pela membrana.



2) PH do meio:

O fármaco pode ser um:

- Ácido fraco:

Que será hidrossolúvel ou lipossolúvel.

- Uma Base:

Que também poderá ser ou hidrossolúvel ou lipossolúvel.


Dependendo do PH do fármaco e o do meio em que ele está, ele terá um diferente grau de lipossolubilidade.
E, como já visto, o que ficar mais lipossolúvel será absorvido mais fácil.

• A Base em meio básico:

BH^+ -> B + H^+

Esse H+ se junta ao OH- solto no meio e forma água.

Diminuindo assim a quantidade de H+ e o equilíbrio iria aumentar a produção da forma da base não ionizada, "B".


Se o PH do meio for básico e o fármaco também, o fármaco se torna lipossolúvel,
mas se o fármaco for ácido no meio básico, ele se torna hidrossolúvel.

• Ácido em meio ácido:

Se o PH do meio for ácido e o do fármaco também, o fármaco se torna lipossolúvel,
mas se o fármaco for básico no meio ácido, ele se torna hidrossolúvel.



* Se os dois PH forem baixos, ácidos, o fármaco se tornará lipossolúvel.

* Se os dois PH forem básicos, o fármaco se tornará lipossolúvel.

PH's iguais, é lipossolúvel e PH diferentes, é hidrossolúveis.



3) Circulação no Local da Absorção:

Quanto maior a circulação no local onde foi a administração do fármaco, maior será a absorção.

* Adrenalina: Potente vasoconstritor.
É usada para potencializar o anestésico.
Pois é administrada uma pequena quantidade dela junto com o anestésico, diminuindo a absorção do anestésico, demorando para passar o efeito.

* Procaína: Administrada junto com a Amoxicilina.
Também serve como um agente prolongador do tempo da amoxicilina no local da administração.


Se alterar a circulação no local, também altera a absorção.


- Fatores que alteram a absorção devido a mudanças na circulação:

• Físicos:

Quente e frio.

• Químicos:

Vasodilatação (aumenta a velocidade de absorção).

Vasoconstrição (diminui a absorção).



4) Características do local da absorção:


* Espessura da membrana:

Quanto mais delgada mais fácil a absorção.


* Presença de muco:

Quanto menor muco, mas fácil absorção (intestino é o que tem menos muco).



Portanto quando a absorção é rápida, o efeito é rápido porém curto.

Quando a absorção é lenta, o efeito é prolongado.



5) Velocidade de dissolução:


Um comprimido por exemplo tem um processo de absorção mais lento do que cápsulas e líquidos, pois é necessário para absorção que ocorra degradação e depois dissolução para que possa haver absorção.

Por isso que é necessário tomar com 250 ml de água.




6) Tempo de contato com a superfície de absorção: 


Quando um fármaco se desloca muito rápido pelo tubo gastrointestinal como em casos de diarreia, a absorção dele é prejudicada.

Como também quando permanece por muito tempo no estômago o suco gástrico pode degradá-lo antes de chegar ao duodeno onde por ter maior superfície de contato e maior fluxo sanguíneo a absorção de fármacos ocorre melhor.
O esvaziamento gástrico é acelerado pelo sistema nervoso parassimpático e retardado pelo simpático (que é ativado em momentos de estresse, exercícios físicos - luta e fuga).

Quando um fármaco é ingerido junto com alimento, ele se dilui no bolo alimentar e a passagem desse fármaco para o intestino, como também sua absorção para a corrente sanguínea em um meio desses é mais lenta.

Introdução à Farmacologia

- Fármaco: Substância química que interage com o organismo, através de ligações químicas, modificando o funcionamento.
As finalidades do uso de um fármaco podem ser para fins de diagnóstico, para prevenção ou para fins curativos.


Princípio ativo é sinônimo de fármaco.

Medicamento é composto de fármaco mais adjuvante (excipiente).

"Medicamento em associação" é a junção de dois ou mais fármacos em um medicamento.



- Placebo: Medicamento que não contem fármaco.

Pode ter efeito, que é o chamado efeito placebo, que é efeito psicológico.



- Remédio: Tudo aquilo que cura e faz bem.

Farmacologia

Farmacologia é o estudo dos fármacos, da interação deles com o organismo.



* Caminho básico do fármaco:

Ocorre-se absorção do fármaco para a corrente sanguínea, uma vez que cai nela, ela o levará pelo organismo até o local onde fará efeito (caso não seja eliminado antes).


Dose, quantidade de fármaco na corrente sanguínea, passa primeiramente por uma fase de distribuição, onde vai da corrente sanguínea para as células e líquido intersticial de diferentes tecidos e dos tecidos é reabsorvido de volta para o sangue. Até se atingir um certo equilíbrio.
Levando em consideração a capacidade desse fármaco de passar para dentro das células, rapidez que ele tem em fazer isso (lipossolubilidade, hidrossolubilidade).


Pode ser absorvido pelo tecido hepático, pelo fígado, ou algum outro órgão de metabolização e excreção (como o rim), onde esse fármaco poderá ser eliminado.
Ou alterado para uma substância diferente da substância inicial que é o que faz a metabolização, transformando-a em algo cada vez mais fácil de ser excretado (mais hidrossolúvel).
Então é considerado que o fármaco é eliminado logo que ele é biotransformado em outra substância ou jogado para fora do organismo pelo processo de excreção.


Também pode ser absorvido pelas células do tecido onde se pretende que esse fármaco aja, ocorrendo então seu efeito, podendo, dependendo da quantidade, resultar em um efeito tóxico ou efeito terapêutico.


* Efeito colateral: Aparece com o efeito terapêutico.

Pois uma substância além da ação desejada que faça em certo local, acaba causando diversos outros efeitos em outras partes do corpo (caso passe por elas).
Esses efeitos em outras partes, ou efeitos além do pretendidos para determinado fármaco, são chamados de efeitos colaterais.

Por exemplo o "Fernegan" é um antialérgico que causa como efeito colateral comumente sonolência e moleza, por agir no sistema nervoso central.

A diferença entre efeito colateral e efeito adverso é considerada comumente como sendo: Efeito colateral são os outros efeitos que determinado fármaco causa ao corpo que não seja o requerido para o tratamento para o qual ele está sendo utilizado, mas o efeito pode ser útil para outro tipo de tratamento terapêutico.

Já efeito adverso é efeitos danosos que não podem ter auxilio em nada, em nenhum método terapêutico a nenhum paciente, que esse fármaco causa. 
 

Energia de Dissociação e Entalpia

Na ruptura de uma ligação entre dois átomos (quando um átomo se solta de uma molécula), consome-se energia para que haja a quebra.

Como na formação de uma ligação se liberta energia e essa energia liberada na formação, como a absorvida na quebra é chamada de energia de dissociação de ligação e são a mesma quantidade.


Quando se forma uma ligação, os átomos estavam instáveis, energéticos, com elétrons desemparelhados e buscando por oito elétrons na última camada.
Quando ele se liga, ele estabiliza, portanto perde energia (ele libera um pouco dessa energia dos elétrons dele e fica mais estável).

Portanto quando essa ligação quebra ele precisa recuperar essa energia que seus elétrons liberaram na formação da ligação.

Quando uma ligação vai se romper é necessário que se forneça energia a esses elétrons nas orbitais ligantes até que eles fiquem tão excitados (grande movimentação) que não consigam mais conviver no mesmo local, mesmo emparelhados, e essas orbitais têm que se separar.

Voltando finalmente os elétrons a mesma quantidade de energia que tinham antes de se ligarem.

Essa energia de dissociação é precisamente igual a liberada na formação da ligação.


Quanto maior for a sobreposição dos orbitais mais forte é a ligação, precisará de mais energia para se afastarem totalmente, pois a força eletrostática (de atração) é maior pelos elétrons estarem mais perto dos núcleos, dos dois núcleos, deixando a molécula mais estável (por esses elétrons não terem muito movimento, portanto sem muita energia).

A força que atração dos núcleos pelos elétrons se equilibra com a força de repulsão dos núcleos positivos entre si.



 



A distância em que ocorre o equilíbrio dessas forças é chamado de comprimento da ligação.
 
Na molécula de hidrogênio, H2, o comprimento da ligação é de 74 pm, que se mede de núcleo a núcleo.
Quando chega a esse ponto um mol da molécula de H2 contém 435 kJ/mol a menos do que tinha em um mol de átomos de hidrogênio.


Entalpia



Entalpia então é a junção/soma da energia que varia durante formação e rompimento de ligações para a formação de moléculas.
Diferença de energia entre reagentes e produtos.

Por exemplo o CH4:

Para cada adição de um novo átomo de hidrogênio no carbono tem uma certa quantidade de energia liberada.
Já para a molécula CH4 a entalpia seria a soma de todas as energias liberadas de todas as ligações individualmente, resultando assim na diferença de energia que se tinha antes e a que se passou a ter no final do processo.

Nesse caso então a entalpia seria, o deltaH seria = 1661 kJ/mol.


Durante a adição do primeiro átomo de hidrogênio em um de carbono, se libera 339 kJ/mol.
Na adição de um átomo de hidrogênio na molécula de CH3, se libera 435 kJ/mol.
E esses valores são chamados de energia de dissociação da ligação (Pois é o mesmo valor necessário que seja absorvido para o rompimento dessa ligação).

 

Energia de ligação da molécula CH4 é 415 kJ/mol, pois energia de ligação é a média de cada energia de dissociação em cada ligação formada em cada fase, pelo átomo de carbono nesse caso.

Então energia de ligação seria mais ou menos a quantidade de energia liberada a cada ligação, ou que seria necessária para que se rompa a ligação, nesse caso do carbono com um hidrogênio.

Por isso 415 x 4 (energia de ligação somada 4 vezes, pelas 4 vezes que se formaram ligações na molécula de CH4) = (resulta a entalpia, que é o valor de modificação de energia total que a molécula causa. O aumento ou a diminuição da quantidade de energia do produto -em relação ao reagentes- ao fim do processo depois de toda a formação ou dissociação de ligações) 1660 kJ/mol.

 
No caso de formação de ligações, os átomos antes carregando muita energia, liberaram a cada ligação a mais formada entre eles, mais energia para o meio e ficam mais estáveis e menos energéticos.


CH4 -> C + 4H  Possui DeltaH = 1661 kJ/mol.
(percebe-se que esse resultado é positivo, pois essa quantidade de energia foi absorvida do meio para os componentes da reação e que está a mais neles, nos produtos -em comparação a quando eles eram reagentes- ao final de todo o processo).

Se invertermos a reação:
C + 4H -> CH4   DeltaH = -1661 kJ/mol.

Negativo: Pois indica que o produto tem 1661 kJ a menos do que seus átomos separados antes de formá-lo. 


1661 kJ/mol é a entalpia encontrada somando os valores verdadeiros (energias de dissociação de ligação) de energia liberadas de cada ligação formada na molécula (ou absorvido em seu rompimento).

Pois a energia de dissociação de ligação na ligação de átomos em cada fase da formação da molécula, é diferente. 

Por exemplo:
Quando a molécula de CH4 está com seus 4 hidrogênios a energia necessária para romper uma ligação com hidrogênio é maior, do que para a molécula do metano já com só 3 hidrogênios ligados (pois agora está menos estável, mais fácil de romper a ligação), precisando de menos energia que antes e assim acontece sucessivamente, até romper todas as ligações de hidrogênio com o carbono.

(Então entalpia é a soma da energia verdadeira liberada em cada uma das 4 ligações formadas -soma das energias de dissociação de ligações- ou pela soma da média -energia de ligação- 4 vezes). 

Na dissociação então de uma outra molécula como o NaCl que é um composto iônico, ele é dissociado em dissolução com a água e nesse processo para separar seus íons (no caso), ele precisa absorver uma certa quantidade de energia:

NaCl -> Na+  + Cl-  DeltaH = 3,89 kJ/mol.

A energia de dissociação do cátion de Na do ânion de Cl na água é bem baixa em comparação a ela em um meio sem solvente polar, ou em um meio onde o NaCl não esteja misturado "em nada".

Para passar da fase sólida para líquida ou até mesmo para gasosa em casos assim necessitará de muita energia para dissociar seus íons.

(pois ao contrário de compostos moleculares que para passarem para fases de maior desordem -líquido e gasoso- só precisa-se distanciar as moléculas umas das outras. Em compostos iônicos não possui moléculas, por isso tem que separar átomo de átomo, e ainda átomos carregados com cargas opostas se atraindo por forças eletrostáticas).

Por isso compostos iônicos necessitam de muito mais energia para se dissociarem.

Não há necessidade de determinar uma energia de ligação dessa molécula pois a dissociação de um só átomo já dissocia toda a molécula (Então não se necessita de uma média).
E a energia de dissociação será a mesma da entalpia, pois a dissociação de uma só ligação já é a energia total que será necessária para a formação ou dissociação dessa molécula.

Reações Endotérmicas e Exotérmicas

- Esses processos onde o produto é mais energético que o reagente são chamados de processos endotérmicos.
Por isso ficam com a entalpia positiva, pois se aumentou a quantidade de energia nas moléculas.


- Se o produto ficar com menos energia que os reagentes, a entalpia será negativa, indicando que diminuiu a quantidade de energia nos componentes depois da ocorrência dessa reação, depois da formação desse produto.

Esse processo onde o produto fica menos energético que os reagentes é chamado de exotérmico.

Saída (liberação) de energia dos componentes da reação para o meio (local costuma até ficar quente).