Distribuição

Ocorre depois que o fármaco foi para a corrente sanguínea.

Eles são encaminhados pelo organismo sendo distribuídos pelos tecidos que passarem. Podendo nesse processo: serem eliminados, causarem efeitos adversos e chegarem no tecido onde farão a ação desejada.


* Proteínas Plasmáticas:

- Albumina: Liga-se a fármacos de característica ácida.

- Alfa1-glicoproteína Ácida: Liga-se a fármacos de característica básica.
 
Quando cai na corrente sanguínea o fármaco se liga a proteínas plasmáticas dependendo de sua afinidade a elas, ficando parte do fármaco ligado a proteína e parte do fármaco livre.

A parte ligada serve como uma espécie de reserva de fármaco que retarda sua transferência para fora do vaso, que só ocorre a medida que a quantidade de fármaco que estiver solto for sendo distribuída (sair do compartimento vascular).

Por exemplo um fármaco com 50% de afinidade a proteína, terá 50% de suas moléculas ligadas a proteína plasmática e 50% livre.
Desses 50% livres, será a parte que poderá ser distribuída para os tecidos, por ser a parte que conseguirá passar pela membrana.

Quando começar a diminuir a quantidade de fármaco na corrente, pela parte livre entrar nos tecidos. A parte ligada começará a se soltar, ficando sempre 50% do total de fármaco na corrente ligado e 50% livre.


A parte de fármaco ligado a proteína é importante para transportar o fármaco pelo organismo, pois além de ser a forma com que fármacos hidrofóbicos têm de se locomover no ambiente aquoso do sangue, assim ligado ele também não causará efeito por não passar por membranas.


* Fatores que alteram a distribuição:


1) Competição pelas proteínas plasmáticas:

Quando administrados 2 ou mais fármacos ao mesmo tempo.

Nesse caso, aumenta-se a quantidade de fármacos livres.


Por exemplo: Ácido Acetilsalicílico administrado junto com Varfarina.

O primeiro tem ação antiagregante e o segundo é anticoagulante, o primeiro possui afinidade a albumina de 99% e o segundo de 98%.

Sendo assim a dose calculada em cada administração, leva em consideração que 99% de toda a quantidade de fármaco irá se ligar e tem que sobrar livre o bastante para ir entrando no tecido e causar a ação.

Por isso que quando esses dois fármacos são administrados juntos, há uma grande quantidade de fármaco de um deles livre, mais do que se deveria, do que se era esperado.
Essa grande quantidade desses fármacos livres, podendo causar efeito, leva a pessoa a ter hemorragia.

Fármacos com grande afinidade a albumina são divididos em duas classes:

- Classe I: Onde a maior parte do fármaco permanece ligada (como se é esperado de um fármaco com muita afinidade de ligação à albumina), pois a relação dose/capacidade é baixa, a dose administrada é bem menor do que os locais de ligação.

- Classe II: Fármacos que têm a maior parte livre, pois mesmo com a alta afinidade a albumina, eles são administrados em doses muito altas que excedem os locais de ligação, tendo a relação dose/capacidade alta.

Então se dois fármacos da classe I (por exemplo de 90% de afinidade a albumina) forem administrados juntos, o primeiro irá se ligar grande parte da sua dose a albumina, no caso 90%, permanecendo 10% livre. Porém ainda terá grande quantidade de locais de ligação nas albuminas, livres.

Sendo assim o próximo fármaco também poderá ligar 90% de sua dose e deixar a quantidade esperada, que é 10% livre no plasma.

Porém se forem administrados um fármaco de Classe I com um de Classe II juntos, o primeiro que teria 90% da sua parte ligada e deixaria ainda sítios de ligações sobrando em várias albuminas, poderia ser deslocado pelo segundo que iria se ligar em todos os locais de ligação pela sua elevada dose.

Sendo assim o fármaco de classe I que deveria ter somente 10% de fármaco livre, passará a ter quase 100% de sua dose livre e sua concentração no plasma iria aumentar drasticamente, no entanto esse aumento não iria durar, pois iria ser distribuído pelos líquidos intersticiais e para dentro de células, buscando o equilíbrio. 

O aumento desse fármaco dentro das células poderia causar efeitos tóxicos (se a quantidade de fármaco no plasma permanecer alta por muito tempo, por ter baixo volume de distribuição -locais para ir-, ele terá mais possibilidade de causar efeitos tóxicos caso essa concentração ultrapasse sua DL -principalmente em casos de índice terapêutico baixo, onde a dose eficaz é próxima a dose letal-).
Sua distribuição para o fígado e rim também estariam aumentadas, o que fará aumentar sua excreção.


 

Vd = D/C

Vd = Volume aparente no qual o fármaco se distribui.
D = Quantidade total de fármaco administrado (por via intravascular).
C = Concentração no interior do compartimento vascular.

(considerando, para simplificar, que não haja eliminação).





* Barreira Hematoencefálica:


Para as substâncias chegarem ao tecido nervoso, no sistema nervoso central, têm que passar por uma barreira de células justapostas.

Pois os capilares do sistema nervoso central são formados por células endoteliais muito próximas umas das outras, sem as fendas que são comuns em órgão como fígado e baço onde os capilares são descontínuos e grandes, o bastante para passar por eles e deles para as células desses tecidos ou para seus interstícios, grandes proteínas plasmáticas. 

Junção oclusiva junta uma célula a outra formando entre elas uma barreira impermeável.

Então as substâncias do sangue, quando passam pelo capilares do sistema nervoso central, têm que atravessar as células do endotélio para chegar ao cérebro.
Sendo assim drogas não entram no sistema nervoso central se não forem lipossolúveis ou tiverem afinidade com os transportadores específicos que transportam com gasto de energia naturalmente alguns aminoácidos para o cérebro.

O transportador de aminoácidos neutros transporta para o dentro das células do tecido nervoso o fármaco levodopa, (como fármacos ionizados ou polares) que não consegue passar sozinho pelas membranas das células endoteliais dos capilares do sistema nervoso.


Antihistamínico: Efeito antialérgico, mas pela sua característica lipossolúvel, consegue passar a barreira hematoencefálica e atuar no sistema nervoso central gerando sonolência.



* Barreira Placentária:

O sangue do feto é mais ácido do que de um adulto (é por volta de 7,1).

Somente substâncias lipossolúveis (básicas que no ambiente básico do sangue são lipossolúveis) conseguem passar pela barreira placentária e chegar pelo sangue ao feto.
Mas depois dessas substâncias passarem para o sangue do feto, agora em um ambiente ácido, elas acabam ficando mais hidrossolúveis e não conseguem sair do feto, permanecendo nele e podendo causar efeitos tóxicos e deformações no feto.



- Somente fármacos lipossolúveis são armazenados no tecido adiposo.


* Dose de ataque: É a quantidade de fármaco livre, descontando a quantidade de fármaco ligado a proteína plasmática e de fármaco que entrará nos tecidos e ficará armazenado no tecido adiposo.

Por isso pessoas com mais peso, dependendo do fármaco, podem precisar de uma maior dose para se fazer efeito.

 

A diminuição da concentração de fármaco na corrente sanguínea ocorre inicialmente pela distribuição dele pelos líquidos intracelulares e intersticiais, buscando atingir o equilíbrio nos líquidos do corpo, intracelulares e extracelulares (plasmáticos e intersticiais).
Porém essa diminuição também é causada por uma outra atividade de resultado mais lento do que a distribuição, que é a eliminação. 


Quando um fármaco atinge um certo equilíbrio pelos líquidos corporais não quer dizer que ele terá a mesma concentração em todos os líquidos de todos os compartimentos do corpo, pois dependendo de características do fármaco (como polaridade, massa molecular, tamanho e formato, ligação a sal) e do local (como o fígado e o baço que têm grandes fendas entre as células endoteliais), ele poderá estar em concentração menor ou maior do que a concentração na corrente sanguínea. 
Resumindo: a distribuição pelos compartimentos do corpo ocorre de forma desigual.


Então vai ocorrendo uma gradual eliminação do fármaco (ou por excreção ou biotransformação - processos saturáveis, que portanto ocorrem proporcionalmente ao aumento da concentração somente no início da administração) que leva a diminuição dessa substância no sangue e consequente redistribuição do mesmo.



Outros fatores que influenciam na distribuição:

2) Patologias:

- Insuficiência cardíaca: O fluxo sanguíneo dessas pessoas é mais lento, portanto ocorre menos distribuição.




 
- Insuficiência hepática:

O fígado faz eliminação (por metabolização ou conjugação delas em outras substancias) e distribuição de substâncias (pela produção de proteínas).

Além de que também produz proteínas plasmáticas (como a albumina), então com insuficiência essa proteína diminui na corrente sanguínea e a quantidade de fármaco livre aumenta.
Fazendo assim com que possa aumentar a distribuição.

Esse processo de aumento de fármaco livre nem sempre gera aumento de efeito, pois ele poderá também ser mais filtrado pelo rim e aumentar sua excreção renal e mesma coisa com a metabolização que também irá aumentar.

Mas pela metabolização ocorrer no figado, uma pessoa com insuficiência hepática tem diminuição na metabolização, podendo na maioria das vezes aumentar seu tempo no organismo, demorando mais que o normal para ser eliminado (podendo aumentar seu efeito). 

- Síndrome Nefrótica: É a inflamação dos néfrons.


Pode resultar um quadro de proteinúria (perda de proteína plasmática pela urina).


Diminuindo a proteína plasmática, aumenta a quantidade de fármaco livre, portanto a distribuição também aumenta, a excreção e metabolização (eliminação) e pode aumentar o efeito.






3) Desnutrição: Não tem material/nutrientes/aminoácidos para produzir proteína plasmática.


Aumentando assim a quantidade de fármaco livre, aumentando a distribuição e eliminação, e podendo aumentar o efeito.






4) Gestação: Ocorre retenção de líquido.


Portanto nesses casos a produção de proteína plasmática tem que aumentar para permanecer com a concentração certa de proteína no sangue, porém a quantidade de líquido tende a aumentar mais do que a produção de proteína.


Causando um quadro de hipoalbuminúria dilucional.

Aumentando então a quantidade de fármaco livre.

O tiopental é um anestésico lipossolúvel com ação no sistema nervoso central e efeito extremamente curto. Ele é administrado por via intravenosa.

O fluxo sanguíneo que vai ao sistema nervoso central é alto, então o tiopental é levado rapidamente para lá, passando pela barreira e causando seu efeito.

Sua concentração no sistema nervoso central aumenta rapidamente, mas sua quantidade na circulação vai diminuindo enquanto sua lenta distribuição aos músculos esqueléticos e tecido adiposo for acontecendo, que ocorre mais demoradamente que ao sistema nervoso central por passar por eles uma parte bem menor do débito cardíaco, fluxo sanguíneo baixo.

Assim, a concentração do tiopental no sistema nervoso vai diminuindo , devido a redistribuição que vai acontecendo, e o efeito acabando, decorrente da busca do equilíbrio da quantidade de fármaco pelos líquidos e células de todo o corpo.