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Equação de Henderson-Hasselbalch

Os Fármacos geralmente são compostos por substâncias que são ácidos ou bases fracos.
Teoria de Bronsted/Lowry:

“Força de um ácido é a intensidade com que fornece o próton. O ácido forte fornece próton com mais facilidade.” 

“Força de uma base é a intensidade com que recebe próton. A base forte recebe próton com mais facilidade.”
 

Então sendo ácidos e bases fracos, os ácidos têm pouca liberação de H+ e as bases têm pouca tendência a se ligar a H+.
Predominando a forma protonada do ácido (HA) e a forma não protonada da base (B), que é a forma sem carga dessas substâncias, a forma neutra (apolar), que então têm melhor passagem pelas membranas.

Porém dependendo da força dessas substâncias (que pode ser observado pelo pK) e do pH do meio, mesmo não tendo muita tendência a se ligar a H+, uma base em um meio com muitos prótons (um meio ácido), pode ter parte dela protonada (BH+).
Mesma coisa com o ácido, que em um ambiente sem muitos H+ (um meio básico), uma parte desse ácido se dissociará de seu próton, fornecendo ao meio, mesmo tendo muita afinidade a ele (ácido muito fraco, que não libera H+ com facilidade).

O pK indica o pH onde existe um equilíbrio entre as duas formas, a forma protonada com a não protonada existem mutualmente, sendo 50% de cada uma das formas.

Exemplo:
O pK diz qual o pH precisa estar para que um ácido se dissocie 50%.

Quando ácidos se dissociam normalmente ocorre formação de íons:

HA -> H+  + A-
(ácido: dissocia e ocorre ionização)

Quando bases se dissociam, normalmente, não ocorre formação de partícula ionizada:

BH+ -> H+  + B
(base: dissocia do próton e há formação de partícula não ionizada)

Pois base pela teoria de Bronsted/Lowry é aquela substância que recebe próton (H+). 
Mesmo a substância (como no caso "B") estando completa em relação aos seus elétrons, "neutra", ela aceita receber o próton.


Então para ácidos quando o pKa for:

 Alto: o ácido é fraco.
 Baixo: o ácido é forte.


Para bases quando o pKb for:

Alto: a base é forte.
Baixo: a base é fraca.


Portanto quando o pH é alto predomina a forma não protonada dos dois (A- e B), quando o pH é baixo predomina a forma protonada (BH+ e HA, que da base é ionizada e do ácido não ionizada)
O pK alto indica que é uma base forte e pK baixo indica que é um ácido forte.



 Analisando o ácido forte, portanto com pK baixo, indica que mesmo com o pH do meio cheio de H+, esse ácido já se dissocia, pela alta facilidade dele de doar prótons.

 Analisando a base forte, portanto com pK alto, indica que uma base mesmo em um meio com poucos H+, ela ainda faz sua função de base e se liga e se mantem ligada aos prótons (tendo 50% de suas moléculas protonadas em um meio básico).



Polarização


Substâncias ionizadas, ou seja, que têm carga, têm mais dificuldade de passar por membranas do que substâncias não ionizadas, ou seja, neutras (apolares: Essas têm maior absorção).

Portanto para os ácidos a forma não dissociada HA, que é neutra (sem carga, não ionizada), têm melhor passagem pela membrana, melhor absorção.
Ácidos mais fortes se dissociam mais do que os mais fracos. 

Então os fármacos que forem ácidos mais fracos (menor dissociação) terão maior parte não dissociada, logo a maior parte será a não ionizada que é a de melhor absorção.

Com as bases, as mais fortes terão maior protonação do que uma base mais fraca. 

Então com bases mais fortes terá maior parte dela na forma ionizada "BH+", do que com bases mais fracas, que terá maior parte não ionizada (B), que não se ligou a prótons, tendo bases fracas (assim como ácidos fracos) melhor absorção pela membrana das células.


Equação


pk = pH + log [protonado]/[não protonado]


pk = é o pH onde um ácido ou uma base encontra-se 50% ionizado.


Essa fórmula, na farmacologia, pode ser usada para descobrir qual forma do fármaco que predomina (ionizada ou não ionizada), sabendo assim se nessas condições de PH, se o que predomina no fármaco é a forma mais lipossolúvel ou a hidrossolúvel, podendo definir a velocidade de absorção dele nesse local em relação a outro.


Pode ser utilizada inclusive para a determinação da quantidade de fármaco que será encontrado em dois diferentes compartimentos do corpo que apresentam pHs diferentes, como entre o estômago (pH 1,5) e o plasma sanguíneo (pH 7,4).



* Logaritmo:

Quando não tem base, a base do log é sempre 10.

Log X = Y

X = 10^Y


- Então a fórmula para ácidos será:

pKa = pH + log [HA]/[A-]


- Para bases:

pKb = pH + log [BH+]/[B]




Exemplo:


* Sibutramina ao longo do trato gastrointestinal:



pKa = 7,5 (pK da sibutramina)
pH = 1,5 (pH do estômago)
 

7,5 = 1,5 + log [HA]/[A-]
 

5 = log [HA]/[A-]

10^5 = [HA]/[A-]

100.000/1 = [HA]/[A-]
 

Tem 100.000 partes de forma HA para cada 1 da forma A-.

Sendo assim a forma não ionizada, apolar, predomina que é a forma lipossolúvel.

Portanto a absorção é alta nesse meio.

Pode-se perceber que é então um ácido que não se dissocia muito, permanecendo maior parte dele na forma de HA. 
O pK indica que só quando chegar a um pH de 7,5 que esse ácido terá 50% de suas moléculas dissociada, só nesse pH sem muitos H+ (meio com falta de H+) que ele liberará os dele.
Tendo afinidade alta com o H+ consequentemente pouca dissociação (pKa alto) quer dizer que é um ácido fraco.



pKa = 7,5 (pK da sibutramina)
pH = 6,5 (pH do meio - intestino)

7,5 = 6,5 + log [HA]/[A-]

1 = log [HA]/[A-]

10/1 = [HA]/[A-]


Para cada 10 HA não ionizado, tem 1 parte ionizada. 
Ainda há um predomínio da parte não ionizada, porém pode-se perceber que tem absorção menor do que no estômago onde a quantidade da parte lipossolúvel é bem maior, o que faz com que ela seja absorvida de maneira mais rápida na repartição do estômago do que no intestino.





* Uma base em meio básico:


pKb = 3 (pK da base)
PH = 8 (pH do meio)


3 = 8 + log [BH+]/[B]

- 5 = log [BH+]/[B]

10^-5 = [BH+]/[B]

1/10^5 = [BH+]/[B]

1/100000 = [BH+]/[B]


Então sabe-se que para cada 1 forma de BH+ (forma ionizada, polar e hidrossolúvel), terá 100.000 da forma B (forma não ionizada, apolar, lipossolúvel), sendo então de alta absorção desse fármaco nesse meio.


A forma não protonada predomina, pois em meio básico há poucos H+, porém sendo uma base forte ela tenderia a ligar ao H+ e sua forma protonada BH+ seria um ácido fraco que não libera com facilidade o H+, não se dissociando com facilidade.
Mas no caso é uma base fraca (pKb baixo), pois ela só começará a se ligar a H+ quando estiver um meio muito ácido e mesmo quando se ligar sua forma protonada (BH+) terá tendência a se dissociar muito facilmente. 


"Fármacos que predomina a forma lipossolúvel, no caso bases em meio básico (onde o pK é menor do que o pH do meio) ou ácidos em meio ácido (onde o pK é maior do que o pH do meio), predominará a forma não ionizada dos dois que é a forma de melhor absorção.

Predominando a forma lipossolúvel do fármaco, a absorção ocorrerá muito rapidamente pelas membranas tendo a velocidade determinada somente pelo fluxo sanguíneo".

5 comentários:

Vitória Gomes disse...

Muito bomm!! Mas qual a referência bibliográfica utilizada?

Unknown disse...

Existe um erro de cálculo quando você relaciona o pKa da sibutramina com o pH intestinal. O resultado é 10:1 e não 1:1 como informado!
Espero ter ajudado!

Diario disse...

Você está certo! Muito obrigado, fiz a correção!

wil disse...

7,5 = 1,5 + log [HA]/[A-]

5 = log [HA]/[A-] (não seria 6 ao invés 5?)

Cristina Oliveira disse...

Ótimo!!!

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